1. Atezolizumab Plus PEGPH20 Versus Chemotherapy in Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and Gastric Cancer: MORPHEUS Phase Ib/II Umbrella Randomized Study Platform
2. Epithelial SOX9 drives progression and metastases of gastric adenocarcinoma by promoting immunosuppressive tumour microenvironment
3. αVEGFR2-MICA fusion antibodies enhance immunotherapy effect and synergize with PD-1 blockade
4. Apatinib remodels the immunosuppressive tumor ecosystem of gastric cancer enhancing anti-PD-1 immunotherapy
5. Combination therapy of DKK1 inhibition and NKG2D chimeric antigen receptor T cells for the treatment of gastric cancer
6. Safety and efficacy of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as neoadjuvant treatment for patients with locally advanced gastric cancer: real-world experience with a consecutive patient cohort
1. A noninvasive nomogram model based on CT features to predict DNA mismatch repair deficiency in gastric cancer
2. Epigenetically regulated gene expression profiles decipher four molecular subtypes with prognostic and therapeutic implications in gastric cancer
3. A novel immunogenic cell death-related subtype classification and risk signature for predicting prognosis and immunotherapy efficacy in gastric cancer
4. Tumor Immunophenotyping-Derived Signature Identifies Prognosis and Neoadjuvant Immunotherapeutic Responsiveness in Gastric Cancer
治疗
1. Atezolizumab Plus PEGPH20 Versus Chemotherapy in Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and Gastric Cancer: MORPHEUS Phase Ib/II Umbrella Randomized Study Platform
阿替利珠单抗联合PEGPH20 vs 化疗治疗晚期胰腺导管腺癌和胃癌：MORPHEUS Ib/II期伞式随机研究平台
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36940261/
Ko AH, et al. Oncologist. 2023;oyad022.
PMID: 36940261
IF: 5.837
背景：MORPHEUS平台包括多项开放标签、随机、Ib/II期试验，旨在识别联合治疗在不同癌症中的早期疗效和安全性信号。本研究评估了阿替利珠单抗(抗程序性细胞死亡1配体1[PD-L1])与聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20)的联合用药的结果。
方法：在2项随机MORPHEUS试验中，符合纳入标准的既往接受过治疗的晚期胰腺导管腺癌(PDAC)或胃癌(GC)患者接受阿替利珠单抗 + PEGPH20或对照治疗(mFOLFOX6或吉西他滨 + 白蛋白结合型紫杉醇[MORPHEUS-PDAC]；雷莫芦单抗 + 紫杉醇[MORPHEUS-GC])。主要终点是根据RECIST 1.1评估的客观缓解率(ORR)和安全性。
结果：在MORPHEUS-PDAC中，阿替利珠单抗 + PEGPH20组(n=66)的ORR为6.1%(95%CI，1.68%-14.80%)，化疗组(n=42)的ORR为2.4%(95%CI，0.06%-12.57%)。两组分别有65.2%和61.9%的患者发生了3/4级不良事件(AE)；分别有4.5%和2.4%的患者发生了5级AE。在MORPHEUS-GC中，阿替利珠单抗 + PEGPH20组(n=13)的确认ORR为0%(95%CI，0%-24.7%)，对照组(n=12)的确认ORR为16.7%(95%CI，2.1%-48.4%)。两组分别有30.8%和75.0%的患者发生3/4级AE；未发生5级AE。
结论：阿替利珠单抗 + PEGPH20在PDAC患者中显示出有限的临床活性，而在GC患者中没有临床活性。阿替利珠单抗 + PEGPH20的安全性与每种药物的已知安全性特征一致。(ClinicalTrials.gov: NCT03193190和NCT03281369)。
表. MORPHEUS-PDAC和MORPHEUS-GC的疗效总结
表. MORPHEUS-PDAC和MORPHEUS-GC的安全性总结
注：目前阿替利珠单抗联合PEGPH20在中国大陆尚未获批胃癌适应症
2. Epithelial SOX9 drives progression and metastases of gastric adenocarcinoma by promoting immunosuppressive tumour microenvironment
上皮SOX9通过促进免疫抑制性肿瘤微环境驱动胃腺癌的进展和转移
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36002248/
Fan Y, et al. Gut. 2023;72(4):624-637.
PMID: 36002248
IF: 31.793
目的：许多肿瘤利用胚胎基因实现快速生长并逃避免疫系统监管。SOX9在多种肿瘤中表达上调，但其在介导免疫抑制性肿瘤微环境中的作用尚不清楚。本研究旨在剖析SOX9介导的肿瘤干细胞特征和免疫抑制微环境在晚期胃腺癌(GAC)中的作用，以寻求新的治疗方法。
方法：使用Bulk RNAseq/scRNA-seq、患者源性细胞/模型和广泛的功能研究确定SOX9及其靶基因在体内外的表达和功能。研究PBMC或CD45+免疫细胞与SOX9高或敲除的肿瘤细胞共培养后的免疫应答，并使用KP-Luc2同系模型评估联合的疗效。
结果：SOX9是GAC中上调最多的SOX基因之一，在原发和转移组织中高度表达，并与不良预后相关。患者源性GAC细胞的SOX9敲除显著降低了肿瘤干细胞特征、肿瘤形成和转移，并在与GAC患者的PBMC/CD45+细胞共培养时持续增加CD8+ T细胞应答。RNA测序确定白血病抑制因子(LIF)是肿瘤细胞中SOX9调节的主要分泌分子，富集于恶性腹水，介导SOX9诱导的M2巨噬细胞重极化和抑制T细胞功能。
结论：在GAC中，上皮SOX9通过旁分泌LIF因子在抑制CD8+ T细胞反应和改变巨噬细胞功能方面起到关键作用。共靶向LIF/LIFR和CSF1R在针对 SOX9介导的肿瘤干细胞特征、T细胞免疫抑制和转移方面具有巨大潜力，提示晚期GAC的新型联合治疗。
图 SOX9与GAC的肿瘤干细胞特征、侵袭性表型和体内外转移有关
3. αVEGFR2-MICA fusion antibodies enhance immunotherapy effect and synergize with PD-1 blockade
αVEGFR2-MICA融合抗体增强免疫治疗效果并与PD-1抑制剂具有协同作用
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36227341/
Pan M, et al. Cancer Immunol Immunother. 2023;72(4):969-984.
PMID: 36227341
IF: 6.630
摘要：抗血管生成疗法在胃癌(GC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中显示出明显的临床获益。然而，其有效性受到免疫抑制性肿瘤微环境的限制。MHC I类链相关分子A和B(MICA/B)在许多人类肿瘤中表达，能通过激活自然杀伤细胞2D(NKG2D)受体，使细胞毒性淋巴细胞消除肿瘤细胞。为了优化抗血管生成疗法并延长其疗效，本研究构建了一种双特异性融合蛋白(mAb04-MICA)。它由靶向VEGFR2的抗体与MICA α1-α2胞外域融合而成。mAb04-MICA通过特异性结合VEGFR2抑制GC和NSCLC细胞增殖，且在GC和NSCLC荷瘤小鼠模型中的抗肿瘤疗效优于雷莫芦单抗。进一步研究发现，mAb04-MICA在体内外均促进NKG2D+ NK细胞活化，诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAM)从M2型向M1型极化。TAM在NKG2D和MICA介导的激活下的极化作用尚未见报道。此外，鉴于抗血管生成治疗期间肿瘤中PD-L1表达上调，抗PD-1抗体通过刺激NK和CD8+ T细胞在应答肿瘤中的浸润和活化增强mAb04-MICA的抗肿瘤活性。研究发现表明，双重靶向血管生成和NKG2D或联合PD-1/PD-L1抑制剂，是一种有前景的抗肿瘤治疗策略。这是通过在治疗期间维持或恢复肿瘤免疫监视来实现的，从而扩大了基于抗血管生成的肿瘤免疫疗法的种类。
图 mAb04-MICA在体内对肿瘤异种移植瘤有良好的抗肿瘤疗效
图 抗PD-L1通过刺激NK和CTL浸润和活化增强Mab04-MICA的抗肿瘤活性
4. Apatinib remodels the immunosuppressive tumor ecosystem of gastric cancer enhancing anti-PD-1 immunotherapy
阿帕替尼重塑胃癌免疫抑制性肿瘤微环境增强抗PD-1免疫治疗
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37097818/
Luo Q, et al. Cell Rep. 2023;42(5):112437.
PMID: 37097818
IF: 9.995
摘要：已证实阿帕替尼在临床上可增强晚期胃癌(GC)的抗PD-1免疫治疗。然而，GC免疫抑制的复杂性仍是精准免疫治疗面临的挑战。本研究分析了用溶媒对照、纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合阿帕替尼处理的人源化小鼠模型中GC患者源性异种移植物的34182个单细胞的转录组。值得注意的是，研究发现处于细胞周期的恶性上皮细胞中CXCL5的过表达(由抗PD-1免疫治疗诱导并可通过联合使用阿帕替尼治疗阻断)是通过CXCL5/CXCR2轴在肿瘤微环境中募集肿瘤相关中性粒细胞(TAN)的关键驱动因素。研究进一步表明，促肿瘤TAN特征与抗PD-1免疫治疗相关的疾病进展和不良肿瘤预后相关。细胞源性异种移植模型中的分子和功能分析证实抗PD-1免疫治疗期间靶向CXCL5/CXCR2轴的阳性体内治疗效果。总之，本研究阐明了抗PD-1免疫治疗的GC免疫抑制图谱，并强调克服检查点免疫治疗耐药的潜在靶点。
图 用于多种抗PD-1免疫疗法的促肿瘤TAN的综合特征
图. 恶性上皮细胞与TAN的细胞间相互作用
5. Combination therapy of DKK1 inhibition and NKG2D chimeric antigen receptor T cells for the treatment of gastric cancer
DKK1抑制剂联合NKG2D嵌合抗原受体T细胞治疗胃癌https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37151176/
Zhang Y, et al. Cancer Sci. 2023 May 7.
PMID: 37151176
IF: 6.518
摘要：尽管嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法在恶性血液肿瘤中的应用取得成功，但在实体瘤中的治疗疗效仍不理想，很大程度上是由于高度免疫抑制肿瘤微环境和低密度的特异性肿瘤抗原。自然杀伤细胞家族2成员 D(NKG2D) CAR-T 细胞在淋巴瘤和多发性骨髓瘤等几种肿瘤中显示出有希望的治疗效果。但 NKG2D-CAR-T 细胞在胃癌(GC)中的应用及疗效仍需进一步探索。本研究确定了一种 Dickkopf-1(DKK1) 抑制和NKG2D-CAR-T 细胞的新型联合免疫治疗策略，在GC中发挥协同和更强的抗肿瘤作用。研究发现NKG2D配体 (NKG2DLs)在来自癌症基因组图谱的 GC 组织和包括NCI-N87、MGC803、HGC27、MKN45、SGC7901、NUGC4和 AGS 在内的多种 GC 细胞系中的基线表达水平较低。此外，在异种移植 NCG 小鼠模型的 GC 细胞系和 GC 组织中，WAY-262611抑制 DKK1 可逆转抑制性肿瘤免疫微环境(TIME)并上调NKG2DL表达水平。体外细胞毒性试验显示，在 GC 细胞中抑制DKK1可显著改善NKG2D-CAR-T细胞的免疫激活和杀伤肿瘤能力。而且，NKG2D-CAR-T联合WAY-262611在异种移植NCG小鼠模型中显示较强的体内抗肿瘤作用。综上所述，本研究揭示了DKK1在重塑GC TIME 和调节GC中 NKG2DLs 表达水平中的作用。本研究还发现了DKK1 抑制与NKG2D-CAR-T细胞疗法联合的有前景的治疗策略，可能为 GC 免疫治疗带来新的突破。
图. Dickkopf-1抑制剂可诱导体内自然杀伤家族2成员D配体(NKG2DLs)的表达水平升高
图. 抑制Dickkopf-1 (DKK1)可增强体内自然杀伤家族2成员D
(NKG2D)-嵌合抗原受体(CAR)-T细胞的抗肿瘤作用
6. Safety and efficacy of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone as neoadjuvant treatment for patients with locally advanced gastric cancer: real-world experience with a consecutive patient cohort
替雷利珠单抗联合化疗 vs 单独化疗作为局部晚期胃癌患者新辅助治疗的安全性和疗效：连续患者队列的真实世界经验
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37215127/
Jiang Q, et al. Front Immunol. 2023 May 4;14:1122121.
PMID: 37215127
IF: 8.786
目的：免疫联合化疗最近被应用于局部晚期胃癌 (LAGC) 的新辅助治疗，而其是否优于单纯新辅助化疗 (NACT)仍有待探讨。本研究旨在探索NACT 联合替雷利珠单抗治疗LAGC 患者的安全性和疗效。
方法：回顾性收集接受 NACT 联合胃癌根治术和 NACT联合替雷利珠单抗治疗后行胃癌根治术的 LAGC 患者资料，并比较两组的临床病理特征。
结果：共纳入119例和50例胃癌患者分别接受 NACT 和 NACT 联合替雷利珠单抗治疗。两组的基线数据未发现显著差异。两组的手术时间 (210.5±70.4分钟 vs. 237.6±68.4分钟，P=0.732)、术中失血量 (157.8±75.9 ml vs. 149.1±92.5 ml，P=0.609) 和清扫淋巴结数量 (24.7±9.3 vs. 28.1±10.3，P=0.195) 无统计学差异。与 NACT联合替雷利珠单抗组相比，NACT 组的R0切除率 (100% vs. 89.9%，P=0.019) 和病理学完全缓解率(26.0% vs. 3.4%，P<0.001)显著更低。NACT 组和 NACT联合替雷利珠单抗组的术后并发症发生率分别为24.4%和26.0%，差异无统计学意义(P=0.823)。亚组分析显示，食管胃交界部癌中 NACT 组的肿瘤退缩分级 (TRG)(TRG 3：72.3% vs. 23.5%，P<0.001)和 ypN 分期(2-3期：46.8% vs. 5.9%，P=0.003)显著高于 NACT 联合替雷利珠单抗组。
结论：与 S-1 和奥沙利铂 (SOX) 或5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 (FOLFOX) NACT 方案相比，NACT联合替雷利珠单抗显著提高LAGC 的疗效和 R0 切除率，且不增加围手术期并发症的发生率，尤其是食管胃交界部癌。
表.NACT和NACT+替利单抗组局部晚期胃癌患者的术后并发症和恢复情况
表. 基于肿瘤位置的NACT和NACT +替雷利珠单抗组局部晚期胃癌患者的亚组分析
注：目前替雷利珠单抗尚未在中国大陆获批胃癌新辅助适应症
预后和疗效预测
1. A noninvasive nomogram model based on CT features to predict DNA mismatch repair deficiency in gastric cancer
基于CT特征的无创列线图模型预测胃癌DNA错配修复缺陷https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36969034/
Chen JY, et al. Front Oncol. 2023;13:1066352.
PMID: 36969034
IF: 5.738
目的：DNA错配修复缺陷(dMMR)状态可作为胃癌(GC)免疫治疗和长期预后的阳性预测生物标志物。本研究旨在开发基于计算机断层扫描(CT)的列线图，用于术前预测GC错配修复(MMR)状态。
方法：回顾性分析2020年1月至2021年7月经术后免疫组化(IHC)染色证实的dMMR GC(53例)和MMR完整(pMMR)GC(106例)的共计159例GC患者的资料。所有患者均行腹部增强CT检查。通过单因素和多因素分析提取与dMMR GC相关的重要临床和CT成像特征。对队列数据进行受试者工作特征(ROC)曲线分析、决策曲线分析(DCA)和内部验证。
结果：列线图包含4个潜在的dMMR GC预测因素，包括性别(优势比[OR] 9.83，95%置信区间[CI] 3.78~28.20，P<0.001)、年龄(OR 3.32，95%CI 1.36~8.50，P=0.010)、肿瘤大小(OR 5.66，95%CI 2.12~16.27，P < 0.001)和标准化肿瘤增强率(NTER) (OR 0.15，95%CI 0.06~0.38，P < 0.001)。使用6.6分的最佳阈值，列线图提供的曲线下面积(AUC)为0.895，预测dMMR GC的准确率为82.39%。校准曲线显示预测风险与观察到的dMMR GC之间具有很强的一致性。DCA证明了列线图模型的性能相对较好。
结论：基于CT的列线图有望成为一种无创、简洁、准确的预测GC患者MMR状态的工具，可辅助临床决策。
表. 预测GC dMMR肿瘤的危险因素
图. 列线图的受试者工作特征曲线
2. Epigenetically regulated gene expression profiles decipher four molecular subtypes with prognostic and therapeutic implications in gastric cancer
表观遗传调控的基因表达谱破译了具有预后和治疗意义的四种胃癌分子亚型
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37061743/
Weng S, et al. Clin Epigenetics. 2023;15(1):64.
PMID: 37061743
IF: 7.259
背景：胃癌(GC)是全球范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一，严重危害人类健康。表观遗传机制导致的转录组学失调在GC异质性进展中起着至关重要的作用。本研究旨在探讨表观遗传调控基因对GC预后、免疫微环境和潜在治疗的影响。
结果：在验证微小RNA(miRNA)相关(MIRcor)基因和DNA甲基化相关(METcor)基因异常频率的显著共调控的前提下。通过对来自五个独立多中心GC队列的1521例样本中的MIRcor和METcor GEP进行综合聚类，确定并验证了四种GC分子亚型：聚类1的特征是细胞增殖和转化通路上调，预后结局良好，由突变驱动，且对5-氟尿嘧啶和紫杉醇敏感；聚类2预后中等，使用阿帕替尼和顺铂获益更多；聚类3的特征是配体-受体形成相关通路上调，预后不良，免疫抑制表型伴肿瘤纯度低，对化疗(如5-氟尿嘧啶、紫杉醇和顺铂)和靶向治疗药物(阿帕替尼)耐药且对达沙替尼敏感；聚类4的特征是免疫激活表型，肿瘤分期较晚，使用免疫治疗获益更多，且预后最差。
结论：根据表观遗传学调控的GEP，本研究开发了4种稳健的GC分子亚型，有助于理解GC异质性潜在的表观遗传学机制，为GC患者提供优化的决策和监测平台。
3. A novel immunogenic cell death-related subtype classification and risk signature for predicting prognosis and immunotherapy efficacy in gastric cancer
一种新型免疫原性细胞死亡相关亚型分类和风险特征用于预测胃癌预后和免疫治疗疗效
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37215130/
Dong B, et al. Front Immunol. 2023 May 5;14:1162876.
PMID: 37215130
IF: 8.786
摘要：大多数胃癌 (GC) 患者在治疗初期已处于进展期，由于缺乏有效的预后生物标志物，免疫治疗的总体缓解率仍不理想。免疫原性细胞死亡 (ICD)是一种新形式的调节细胞死亡，可激活适应性免疫反应，进一步促进免疫治疗疗效。因此，本研究试图描述 ICD 相关标记的特征，以对可从免疫治疗中获益的患者进行分层。在本研究中，根据从癌症基因组图谱数据库中提取的34个 ICD 相关基因的数据，通过一致性聚类确定了两个患者亚组。低 ICD 组和高 ICD 组的估计评分、基质评分、免疫评分、肿瘤纯度和生存率显示出显著差异。然后，使用最小绝对收缩和选择操作 Cox 回归分析构建了 ICD 相关的风险特征，包括IFNB1、IL6、LY96和NT5E；然后，可以明确区分高风险组和低风险组。值得注意的是，风险评分是 GC 预后和免疫治疗结局的可靠预测因子，并在免疫组织化学检测中进一步验证。提示 ICD 与 GC 的预后及肿瘤免疫微环境密切相关。综上所述，本研究首先构建并验证了与ICD相关预后特征来预测 GC 免疫治疗的生存期和效果，为有效的个体化免疫治疗策略提供了新的见解。
图. 不同免疫原性细胞死亡(ICD)相关亚型的鉴定
图.ICD风险特征的构建与评估
图 TCGA数据集中GC亚型的分子和临床特征
图 每种亚型的潜在治疗药物
4. Tumor Immunophenotyping-Derived Signature Identifies Prognosis and Neoadjuvant Immunotherapeutic Responsiveness in Gastric Cancer
肿瘤免疫表型衍生特征识别胃癌预后和新辅助免疫治疗应答
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36998102/
Wang JB, et al. Adv Sci (Weinh). 2023 May;10(15):e2207417.
PMID: 36998102
IF: 17.521
摘要：新辅助免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的有效性在临床试验中得到证实；然而，适合接受该治疗的患者仍未确定。既往研究表明，肿瘤微环境 (TME) 在免疫治疗中起关键作用；因此，需要一种有效的 TME 分类策略。在本研究中，在5个公共胃癌 (GC) 数据集 (n=1426) 和内部测序数据集 (n=79) 中确定了TME中的5个关键免疫表型相关分子(WARS、UBE2L6、GZMB、BATF2和LAG-3)。基于此，使用最小绝对收缩和选择操作 (LASSO) Cox 和 随机生存森林算法构建 GC 免疫表型评分 (IPS)。IPSLow的特征是免疫激活，IPSHigh是免疫沉默。来自7个中心 (n=1144) 的数据表明，IPS是 GC 的一种可靠和独立的生物标志物，优于 AJCC 分期。此外，IPSLow和联合阳性评分≥5的患者可能从新辅助抗 PD-1 治疗中获益。综上所述，IPS可以作为免疫表型分析的有用定量工具，以改善临床结局，并为GC 患者ICI新辅助治疗提供实际参考。
图. 来自7个独立医疗中心的4个队列的数据证实了IPS对GC的预后价值
图. IPS准确预测新辅助ICI治疗应答
审批编号：MI-PD1-4996-CN
过期日期：5/31/2024
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