复发/难治原发纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)患者预后较差且治疗选择有限。Pier Luigi Zinzani教授等在Blood上报道了KEYNOTE-170研究终点分析结果，评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗单药治疗复发/难治PMBCL患者的长期疗效和安全性。53例患者中位随访达48.7个月,完全缓解（CR）率20.8%，4年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为33%和45%。部分患者获得持久缓解，帕博利珠单抗不良反应可控。该研究为PMBCL患者的治疗选择提供依据。美国威尔康奈尔医学院Lisa Giulino-Roth教授围绕该研究发表了评述。【肿瘤资讯】特作整理，以供学习。
帕博利珠单抗治疗难治PMBCL的理论依据和早期试验结果
PMBCL是一种罕见的侵袭性淋巴瘤，主要发生在年轻女性。尽管形态学上类似弥漫大B细胞淋巴瘤，但基因组学研究显示PMBCL与经典霍奇金淋巴瘤更为相似，特别是9p24.1区段常见扩增或易位导致程序性死亡配体1和程序性死亡配体2过表达。这些遗传特征为PD-1抑制剂在PMBCL中的应用提供了理论依据。此外，对于复发/难治PMBCL患者预后较差且治疗选择有限，也支持评估PD-1抑制剂的疗效。
Ib期KEYNOTE-013研究中，经帕博利珠单抗治疗的复发/难治PMBCL患者总有效率为41%，且达持久缓解(中位缓解持续时间未达到,随访11.3个月)。II期KEYNOTE-170研究旨在确认帕博利珠单抗单药治疗复发/难治PMBCL的疗效。美国FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗至少经过2线以上治疗的复发/难治PMBCL。鉴于PMBCL为侵袭性肿瘤且挽救治疗选择有限，帕博利珠单抗长期疗效值得关注。
本文报告KEYNOTE-170研究中帕博利珠单抗治疗复发/难治PMBCL患者近4年随访的疗效和安全性数据，为判断预后和巩固治疗决策提供依据。
KEYNOTE-170研究设计
KEYNOTE-170研究是一项开放标签的II期研究,旨在评估帕博利珠单抗单药治疗复发/难治性PMBCL的疗效和安全性。主要入组标准是年龄≥18岁,至少经过2线系统治疗后疾病进展或不适合自体造血干细胞移植的患者。患者接受帕博利珠单抗 200mg每3周1次静脉输注，为期2年或至疾病进展。主要研究终点为独立评审组根据IWCL 2007标准评价的客观缓解率和安全性。次要终点包括研究者评价的客观缓解率、无进展生存和总生存。治疗评估包括CT、PET检查和生存随访。不良事件按NCI-CTCAE标准评分。最终分析仅基于研究者评价,数据截止为2020年10月。本研究旨在确认帕博利珠单抗在复发/难治性PMBCL中显著的抗肿瘤活性。
KEYNOTE-170研究中位随访时间为48.7个月的疗效及安全性结果
本研究入组53例患者。定义为从首次用药至数据截止日期的中位随访时间为48.7个月(范围41.2～56.2)。患者中位经历3线(范围2-8)前治疗，16例患者(30.2%)为原发耐药。所有患者均接受过利妥昔单抗治疗，17例(32.1%)接受过放疗，14例(26.4%)行过自体造血干细胞移植。
在所有治疗患者中，13例(24.5%)完成了2年研究治疗；40例(75.5%)因疾病进展(34.0%)、临床进展(22.6%)、不良事件(11.3%)和医生决定(5.7%)停止治疗。尽管方案中没有预先规定，但1例患者(1.9%)在获得完全缓解（CR）后未完成2年治疗即停药。
帕博利珠单抗单药治疗复发/难治PMBCL显效：41.5% ORR, 20.8% CR，中位PFS和OS分别4.3个月和22.3个月
在53例疗效分析集中的患者中，根据研究者评估，客观缓解率为41.5%(90% CI, 30.0%～53.7%)。11例患者(20.8%)观察到CR，11例(20.8%)观察到部分缓解（PR）。6例(11.3%)疾病稳定，13例(24.5%)疾病进展，11例(20.8%)于首次评估前因死亡(n=9)或开始新的抗肿瘤治疗(n=2)未达到首次评估，1例(1.9%)未评估。18例患者初次达到PR，其中7例提高为CR，8例维持PR，3例疾病进展。缓解持续时间中位数未达到；48个月时估计缓解患者持续缓解比例为80.6%(图1A)。
对于CR患者，达CR中位时间为2.7个月(范围2.0～5.5)，CR持续时间中位数未达到(33.7+至50.0+个月[“+”表示最后疾病评估时未出现疾病进展])。值得注意的是，截至数据截止日期，CR患者均未进展，也未进行巩固性自体造血干细胞移植或后续治疗。
对原发耐药患者(n=16)的事后分析显示，ORR为25.0%(4例PR)，中位DOR未达到(11.1个月-未达到)。对非原发耐药患者(n=37)，ORR为46.9%(11例CR,7例PR)，中位DOR未达到。7例患者在帕博利珠单抗治疗后进行了自体(5例)或异基因造血干细胞移植(2例)。在后续进行自体移植的5例患者中，帕博利珠单抗治疗的最佳疗效为PR(1例移植前疾病进展)、疾病稳定(1例)和疾病进展(3例)。2例进行异基因移植的患者中，帕博利珠单抗治疗最佳疗效均为PR。
在所有治疗患者中，中位PFS为4.3个月，4年PFS率为33.0%(图1B)。OS中位数为22.3个月，4年OS率为45.3%(图1C)。
图1 Kaplan-Meier：预计DOR、PFS和OS。(A) DOR; (B) PFS; (C) OS
帕博利珠单抗单药治疗难治PMBCL：超过半数患者出现治疗相关不良反应，大部分为1-2级
在数据截止日，30例患者(56.6%)出现与治疗相关的不良事件。最常见(>5%)的与治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(18.9%)、乏力(9.4%)、甲状腺功能减退(7.5%)、疲劳和热(均为5.7%）。4例患者(7.5%)出现严重的与治疗相关不良事件；1例患者因严重的与治疗相关不良事件停药。4例患者(7.5%)因与治疗相关的不良事件停药。12例患者(22.6%)出现3/4级与治疗相关不良事件，最常见为中性粒细胞减少(n=7；13.2%)。3例患者因与治疗无关的不良事件死亡(心肌梗死、心包填塞和曲霉菌感染)；无与治疗相关死亡。6例患者出现9例免疫介导不良事件(甲亢2例，甲减4例，肺炎1例，甲状腺炎1例)。1例患者出现3/4级免疫相关不良事件(4级肺炎)。
表1 患者不良事件概况
Lisa Giulino-Roth教授述评：KEYNOTE-170研究中位随访48.7个月结果为PD-1抑制剂在PMBCL三线治疗提供强力支持
KEYNOTE-170研究纳入了年龄≥18岁、在ASCT后疾病进展/不适合ASCT、既往接受过至少2种治疗的复发/难治性PMBCL患者。在这项最终分析中，中位随访48.7个月（范围，41.2-56.2），ORR为41.5%（CR率：20.8%），4年PFS率和OS率分别为33%和45%。22.6%的患者发生3/4级AE，7.5%的患者因AE停止治疗。6例患者共发生9起免疫介导AE，其中1例为3/4级肺炎。该研究安全性结果令人鼓舞，然而，未来仍需更大队列的研究来探索该人群的全部AE。
Lisa Giulino-Roth教授强调该研究的几个重要发现有可能为PMBCL的治疗决策提供参考：
第一，有相当一部分患者从PR转为CR(18例初始PR患者中有7例)。所有患者达到CR的中位时间为2.7个月(范围2.0-5.5个月)。这表明最初达到PR的患者应在密切观察下继续治疗。
第二，在达到CR的11例患者中，在数据锁定时所有患者仍保持CR状态，未进行巩固性干细胞移植或其他额外治疗。这在一个经受大量前期治疗的人群中是一个非常令人印象深刻的反应(中位经历3种前期治疗;范围2-8)。考虑到PMBCL的侵袭性，大多数复发发生在早期，此发现提示在达到CR的患者亚组中，帕博利珠单抗单一药物治疗可能具有根治作用。
第三，事后分析显示原发难治患者(n=16)预后较差，ORR为25%，无患者达到CR。在这高危人群中，可能需要帕博利珠单抗单药治疗之外的其他治疗。
Lisa Giulino-Roth教授总结表示，该研究支持PD-1抑制剂在PMBCL三线治疗的应用价值，但下一步是探索其在二线乃至一线治疗中的作用。目前PMBCL二线治疗标准为化疗联合ASCT和/或放疗；CAR-T细胞疗法仍需验证。PD-1抑制剂二线治疗作用不明确，需要进一步研究。探索一线化疗免疫联合治疗加入PD-1抑制剂可能提高效果减少放疗。正在进行的三期试验将阐明PD-1抑制剂一线治疗地位。
总之，该研究提供迄今最有力证据支持PD-1抑制剂在PMBCL三线治疗价值，为探索其早期治疗奠定基础,但尚需开展大样本研究确定最佳治疗策略。
1.Pier Luigi Zinzani, Catherine Thieblemont, Vladimir Melnichenko, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: final analysis of KEYNOTE-170. Blood. 2023 Jul 13;142(2):141-145. doi: 10.1182/blood.2022019340.
2.Lisa Giulino-Roth. Pembrolizumab in PMBCL: can it go the distance? Blood. 2023 Jul 13;142(2):121-122. doi: 10.1182/blood.2023020813.
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