1. Current progress and challenges of immunotherapy in gastric cancer: A focus on CAR-T cells therapeutic approach
2. CD47-targeted immunotherapy unleashes antitumour immunity in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer
3. Neoadjuvant therapy with immune checkpoint blockade, antiangiogenesis, and chemotherapy for locally advanced gastric cancer
4. m6 A Reader YTHDF1-Targeting Engineered Small Extracellular Vesicles for Gastric Cancer Therapy via Epigenetic and Immune Regulation
5. Elevated PD-L1 Expression and Microsatellite Instability in Elderly Patients With Gastric Cancer
1. The clinical impact of testing for biomarkers in gastric cancer patients: a real world cohort
2. Computed tomography-detected extramural venous invasion-related gene signature: a potential negative biomarker of immune checkpoint inhibitor treatment in patients with gastric cancer
3. Pattern of disease progression during third-line or later chemotherapy with nivolumab associated with poor prognosis in advanced gastric cancer: a multicenter retrospective study in Japan
4. An immune-related prognostic signature associated with immune landscape and therapeutic responses in gastric cancer
5. Clinical relevance of PD-1 positive CD8 T-cells in gastric cancer
治疗
1. Current progress and challenges of immunotherapy in gastric cancer: A focus on CAR-T cells therapeutic approach
胃癌免疫治疗的进展和挑战：关注 CAR-T 细胞疗法
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36720453/
Entezam M, et al. Life Sci. 2023;121459.
PMID: 36720453
IF: 6.780
内容概述：胃癌(GC)是一种严重的恶性肿瘤，是第三大最常见的癌症死亡原因。尽管放化疗不断发展，但接受这些治疗的GC患者并没有取得足够的生存获益。GC免疫原性受到高度免疫抑制微环境的限制，因此，进一步了解GC的分子生物学可能获得包括特异性免疫治疗在内的GC治疗新策略。目前的免疫治疗主要基于细胞因子、免疫检查点、单克隆抗体(mAb)、双特异性抗体(BisAbs)、抗体-药物偶联物(ADC)和嵌合抗原受体(CAR) 。免疫治疗在GC的治疗中取得了重大进展，研究表明程序性死亡蛋白1(PD1)抑制剂纳武利尤单抗作为GC患者的三线治疗具有一定的安全性和有效性。雷莫西尤单抗、claudiximab等多种单克隆抗体治疗GC患者有效，尤其是与其他治疗方法联合使用。尽管CAR疗法在实体瘤中面临挑战，但CAR疗法可以靶向各种GC细胞靶点；其中，细胞间粘附分子(ICAM)-1 CAR-T 细胞和CLDN18.2 CAR-T细胞已显示出可喜的研究结果。虽然所有这些治疗的缓解都令人鼓舞，并且在一些情况下缓解是持久的，但并非在所有接受治疗的患者中均能成功。现就各种免疫治疗尤其是CAR-T细胞疗法的发展、目前应用、在GC中的的临床数据及其局限性进行综述。
表1. GC中CAR-T 细胞疗法的类型及其靶点
注：目前CAR-T 细胞疗法尚未在中国大陆获批GC适应症
2. CD47-targeted immunotherapy unleashes antitumour immunity in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer
靶向CD47的免疫疗法增强EB病毒相关性胃癌的抗肿瘤免疫作用
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36690192/
Duan Y, et al. Clin Immunol. 2023;247:109238.
PMID: 36690192
IF: 10.190
内容概述：本研究旨在提高EB病毒相关性胃癌(EBVaGC)的抗肿瘤免疫能力。进行RNA-seq分析比较EBVaGC和EBV阴性胃癌(EBVnGC)患者的差异表达基因。通过免疫组化分析CD68、CD163和CD47的表达水平。通过共孵育模型研究不同亚群的巨噬细胞，还检测了CD47阻断的影响。EBVaGC的CD68、CD163和CD47表达水平显著升高，且与不良预后相关。与EBV+ AGS细胞共孵育的巨噬细胞有免疫抑制的趋势，CD47缺失或阻断 CD47可以逆转免疫抑制。EBV可导致cGAS-STING通路激活，刺激CD47表达，抑制巨噬细胞吞噬。抗CD47治疗激活了负责产生IFN-β的 cGAS-STING 信号，使抗肿瘤免疫激活。本研究的结果为EBVaGC的靶向CD47的免疫治疗提供了一种有前景的新策略。
图1. EBVaGC和EBVnGC的代表性IHC和EBER-ISH切片以及CD47分布
图2. EBV通过激活cGAS-STING通路上调CD47表达
3. Neoadjuvant therapy with immune checkpoint blockade, antiangiogenesis, and chemotherapy for locally advanced gastric cancer
免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物和化疗新辅助治疗局部晚期胃癌https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36596787/
Li S, et al. Nat Commun. 2023;14(1):8. Published 2023 Jan 3.
PMID: 36596787
IF: 17.694
内容概述：尽管进行了新辅助/转化化疗，但cT4a/bN+胃癌患者的预后仍然较差。免疫检查点抑制剂(ICI)和抗血管生成药物在晚期胃癌中显示出活性，但在新辅助/转化治疗中的疗效尚不清楚。这项单臂、II期、探索性试验(NCT03878472)旨在评估联合ICI(卡瑞利珠单抗)、抗血管生成药物(阿帕替尼)和化疗(S-1±奥沙利铂)作为cT4a/bN+胃癌新辅助/转化的疗效。主要终点是病理缓解及其潜在的生物标志物。次要终点包括安全性、客观缓解、无进展生存期和总生存期。研究结果显示完全病理缓解率为15.8%，主要病理缓解率为26.3%。病理缓解与微卫星不稳定性状态、PD-L1表达和肿瘤突变负荷显著相关。此外，多组学检测发现了病理缓解的几种假定生物标志物，包括RREB1和SSPO突变、免疫相关特征和外周 T 细胞扩增评分。多组学分析还表明在新辅助免疫治疗期间，优势肿瘤亚克隆、免疫微环境和T细胞受体库发生了动态变化。毒性和术后并发症有限。这些数据支持在大型随机试验中进一步验证基于ICI和抗血管生成药物作为新辅助/转化治疗，并提供了候选生物标志物。
图1. 研究设计和临床疗效
注：卡瑞利珠单抗尚未在中国大陆获批胃癌适应症
4. m6 A Reader YTHDF1-Targeting Engineered Small Extracellular Vesicles for Gastric Cancer Therapy via Epigenetic and Immune Regulation
靶向m6A识别蛋白YTHDF1的工程化小细胞外囊泡通过表观遗传和免疫调节治疗胃癌
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36484103/
You Q, et al. Adv Mater. 2023;35(8):e2204910.
PMID: 36484103
IF: 32.086
内容概述：N6-甲基腺苷(m6 A)调节因子决定了m6 A修饰的转录本的转录，并驱动癌症发展。因此，靶向m6 A调节因子的RNA干扰技术有望成为一种新兴的肿瘤治疗方法，但由于肿瘤靶向性差、系统毒性高，开发和应用具有挑战。本研究开发了一种高CD47表达和环精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(c(RGDyC))修饰的工程化小细胞外囊泡(sEVs)，以用于有效递送靶向m6 A识别蛋白YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白1(YTHDF1)的短干扰RNA，进而通过表观遗传和免疫调节治疗胃癌。该纳米系统能够以m6 A依赖的方式阻碍frizzled7翻译和失活Wnt/β-catenin通路以有效耗竭YTHDF1的表达，并抑制胃癌的进展和转移。YTHDF1的缺失会介导干扰素(IFN)-γ受体1的过表达，增强IFN-γ反应，并促进肿瘤细胞主要组织相容性复合体I类分子的表达，实现免疫原性肿瘤细胞的自我呈递，从而刺激强烈的细胞毒性T淋巴细胞应答。工程化sEVs上的CD47表达可与信号调节蛋白α竞争性结合，增强肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。这种多功能纳米平台提供了一种高效、低毒的策略来抑制表观遗传调控因子，在促进免疫治疗方面具有巨大的潜力。
图1. 靶向m6A识别蛋白YTHDF1的工程化小细胞外囊泡通过表观遗传和免疫调节治疗胃癌
5. Elevated PD-L1 Expression and Microsatellite Instability in Elderly Patients With Gastric Cancer
老年胃癌患者PD-L1表达升高和微卫星不稳定性
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36809276/
Chen TH, et al. J Immunother. 2023;10.1097/CJI.0000000000000458.
PMID: 36809276
IF: 4.912
内容概述：免疫治疗联合化疗是目前程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)阳性胃癌患者的一线治疗选择。然而，最佳治疗策略仍是老年或体弱胃癌患者的未满足医疗需求。既往研究表明，PD-L1表达、EB病毒相关和微卫星高度不稳定(MSI-H)是胃癌免疫治疗的潜在预测性生物标志物。本研究通过对癌症基因组图谱胃腺癌队列的分析显示，与<70岁的患者相比，≥70岁的老年胃癌患者的PD-L1表达、肿瘤突变负荷和MSI-H比例均显著升高[≥70/<70：MSI-H：26.8%/15.0%，P=0.003；肿瘤突变负荷：6.7/5.1 Mut/Mb，P=0.0004；PD-L1 mRNA：5.6/3.9 counts/百万映射读取的reads，P=0.005]。真实世界研究对416例胃癌患者进行分析，显示相似结果(≥70/<70：MSI-H：12.5%/6.6%，P=0.041；联合阳性评分≥1：38.1%/21.5%，P<0.001)。还评估了16例接受免疫治疗的老年胃癌患者，发现客观缓解率为43.8%，中位总生存期为14.8个月，中位无进展生存期为7.0个月。本研究表明，老年胃癌患者接受免疫治疗有望获得持久的临床缓解，该方法值得进一步研究。
表1. TCGA中70岁以下和70岁以上组的免疫标志物
表2. VGHTPE中70岁以下和70岁及以上组手术切除胃癌病例的病理学特征和基因改变
预后和疗效预测
1. The clinical impact of testing for biomarkers in gastric cancer patients: a real world cohort
胃癌患者生物标志物检测的临床影响：真实世界队列
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36694277/
van der Sluis K, et al. Histopathology. 2023;10.1111/his.14869.
PMID: 36694277
IF: 7.778
背景：在胃癌(GC)中，HER2是首个注册用于临床指导治疗的生物标志物。考虑到最近免疫检查点抑制剂(ICB)已获批用于胃食管癌，错配修复缺陷(dMMR)、EB病毒(EBV)和PD-L1联合阳性评分(CPS)的检测变得越来越重要。本研究描述了GC患者生物标志物评估的真实世界队列数据。
方法：纳入2017-2021年间诊断为GC的患者。从电子病历中检索生物标志物结果。回顾性确定dMMR和EBV阳性(EBV+)肿瘤的PD-L1 CPS。单独分析基因组测序的数据。
结果：纳入的363例患者中，45%有转移性疾病。335例患者(92%)检测了至少一种生物标志物。HER2+、dMMR和EBV+肿瘤的发生率分别为10%(32/319)、7%(20/294)和1%(3/235)。在dMMR和EBV+肿瘤中，95%的PD-L1 CPS≥5。31/55的患者调整了治疗策略，包括抗HER2治疗和临床试验的ICB治疗。在60例接受检测的患者中，其中44例发现基因组突变。TP53(73%)和PIK3CA(20%)是最常见的突变，其次是KRAS突变 (11%)和扩增(11%)。
结论：在这个真实世界队列中，生物标志物检测通常会影响治疗决策。尽管大多数dMMR 和EBV+ 肿瘤的PD-L1 CPS≥5，但并非所有治疗缓解概率较高的患者均能被识别。基于这些结果提出逐步诊断策略。
图1. 检测的各种生物标志物和检测结果的条形图
2. Computed tomography-detected extramural venous invasion-related gene signature: a potential negative biomarker of immune checkpoint inhibitor treatment in patients with gastric cancer
计算机断层扫描检测的壁外静脉侵犯相关基因标记：胃癌患者免疫检查点抑制剂治疗的潜在阴性生物标志物
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36604653/
Yang H, et al. J Transl Med. 2023;21(1):4. Published 2023 Jan 5.
PMID: 36604653
IF: 8.440
背景：研究计算机断层扫描(CT)检测的壁外静脉侵犯(EMVI)相关基因与胃癌(GC)患者免疫治疗耐药和免疫逃逸之间的相关性。
方法：本研究纳入13例经病理证实的局部晚期GC患者，术前行腹部增强CT和根治性切除手术。对术中获得的肿瘤组织进行多排探测器转录组测序，选择EMVI相关基因(相关性P值< 0.001)。采用单样本基因集富集分析算法，根据免疫相关差异基因将来自癌症基因组图谱(TCGA)数据库中的所有GC样本(n = 377)分为高、低EMVI免疫相关组。使用聚类分析对EMVI免疫相关基因型进行分类，并在TCGA和基因表达综合数据库(GEO)队列中验证患者间的生存率。使用主成分分析(PCA)计算EMVI评分，将GC样本分为高、低 EMVI 评分组。比较高、低EMVI评分组的微卫星不稳定性(MSI)状态、肿瘤突变负荷 (TMB)、免疫检查点抑制剂(ICI)治疗缓解率、免疫逃逸情况。同时进行了Hub基因泛癌分析。
结果：17个EMVI免疫相关基因用于聚类分析。PCA鉴定出8个基因(PCH17、SEMA6B、GJA4、CD34、ACVRL1、SOX17、CXCL12、DYSF)用于计算EMVI评分。高EMVI评分组的MSI、TMB和ICI缓解率较低，但免疫逃逸状态较高。在用于EMVI评分的8个基因中，CXCL12和SOX17处于蛋白质相互作用(PPI)网络的核心，在泛癌分析中具有更高的优先级。免疫组化分析显示，CT检测的EMVI阳性标本中 CXCL12 和 SOX17 的表达显著高于EMVI阴性标本(P < 0.0001)。
结论：CT检测的EMVI基因特征可能是ICI治疗的潜在阴性生物标志物，该标记与TMB 和MSI呈负相关，导致预后较差。
3. Pattern of disease progression during third-line or later chemotherapy with nivolumab associated with poor prognosis in advanced gastric cancer: a multicenter retrospective study in Japan
晚期胃癌患者接受纳武利尤单抗三线或三线以上治疗期间的疾病进展模式与不良预后相关：一项日本多中心回顾性研究
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36316527/
Aoki M, et al. Gastric Cancer. 2023;26(1):132-144.
PMID: 36316527
IF: 7.701
背景：已有报告显示预先存在的可测量病灶在免疫治疗期间肿瘤生长加速，即超进展疾病(HPD)。然而，在晚期胃癌(AGC)患者中经常观察到不可测量病灶进展和新病灶。
方法：本回顾性研究纳入24家日本机构的AGC患者，这些患者有可测量的病灶，并在≥2线化疗后接受纳武利尤单抗治疗。HPD 定义为可测量病灶的肿瘤生长速率增加≥2倍。根据不同器官的新病灶和腹水出现/增加对疾病进展模式进行分类。
结果：245例患者中，147例 (60.0%)最佳缓解为疾病进展 (PD)，41例 (16.7%) 在纳武利尤单抗单药治疗期间HPD。HPD患者与除HPD以外的PD患者之间的总生存期(OS) 无显著差异(中位OS 5.0个月vs 4.8个月；风险比 [HR]1.0，95%置信区间 [CI]0.6-1.5；P = 1.0)。53例患者在不同器官中出现新病灶，58例出现腹水/腹水增加；这些患者的OS 短于无这些特征的患者(新病灶：中位OS分别为3.3 vs 7.1个月，HR 1.8，95%CI 1.2-2.7，P = 0.0031；腹水：中位OS分别为3.0 vs 7.8个月，HR 2.6，95%CI 1.8-3.8， P < 0.0001)。同时具有两种特征的31例患者预后最差(中位OS 2.6个月)。
结论：接受纳武利尤单抗治疗且最佳缓解为PD的AGC患者中，与不良预后相关的疾病进展模式是不同器官的新病灶和腹水出现/增加，而不是HPD的原始定义。
图1. HPD和PD患者的OS
图2. 有无出现新病灶，有无增加腹水的OS
4. An immune-related prognostic signature associated with immune landscape and therapeutic responses in gastric cancer
与胃癌免疫图谱和治疗缓解相关的免疫相关预后特征https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36812479/
Sun JR, et al. Aging (Albany NY). 2023;15:10.18632/aging.204534.
PMID: 36812479
IF: 5.955
内容概述：免疫相关基因(IRGs)作为多种肿瘤的治疗靶点近年来备受关注。但IRGs在胃癌(GC)中的作用尚未明确阐明。本研究对表征GC中IRGs的临床、分子、免疫和药物应答特征进行综合分析。数据来源于TCGA和GEO数据库。采用Cox回归分析建立预后风险特征。采用生物信息学方法探索与风险特征相关的遗传变异、免疫浸润和药物应答。最后，通过qRT-PCR在细胞系中验证IRS的表达。通过这种方式，基于8个IRG建立了免疫相关特征(IRS)。根据IRS，将患者分为低危组(LRG)和高危组(HRG)。与HRG相比，LRG的特点是预后更好，基因组不稳定性更高，CD8+ T细胞浸润更多，对化疗药物更敏感以及更可能从免疫治疗中获益。而且，表达结果显示qRT-PCR和TCGA队列之间具有良好的一致性。本研究结果为IRS的特定临床和免疫特征提供了见解，可能对患者治疗有重要意义。
图1. 根据IRS分层的高危组和低危组的GSEA、突变图谱和TMB
图2. 不同危险组的TME和免疫细胞浸润
图3. IRS在免疫检查点抑制剂治疗中的作用
5. Clinical relevance of PD-1 positive CD8 T-cells in gastric cancer
胃癌中PD-1阳性CD8 T细胞的临床意义
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36781556/
Choo J, et al. Gastric Cancer. 2023;10.1007/s10120-023-01364-7.
PMID: 36781556
IF: 7.701
背景：本研究评估了胃癌(GC)中PD-1+ CD8+ T细胞的意义，包括预后意义、与化疗和免疫治疗敏感性的相关性以及与肿瘤微环境(TME)的相关性。
方法：发现队列：采用多重荧光免疫组化(mIHC)评估GC样本的AE1/3、CD8、PD-1、Ki-67和颗粒酶-B表达。验证队列：分析来自TCGA、“3G”化疗试验和一项免疫治疗2期试验的bulk RNAseq GC数据集。采用cox比例风险模型确定总生存期(OS)的影响因素。为了研究TME，分析了在GC上进行的单细胞RNAseq。
结果：在包含350例GC患者的发现队列中，CD8 T细胞的PD-1表达增加是OS的预后因素(HR 0.822，P=0.042)。CD8 T细胞中PD-1的表达与细胞溶解[颗粒酶-B+] (r=0.714，P<0.001)和增殖[Ki-67+] (r=0.798，P<0.001)活性高度相关。对bulk RNAseq数据集的分析显示，PD-1和CD8A高表达水平肿瘤接受免疫治疗(HR 0.117，P=0.036)和化疗(HR 0.47，P=0.017)的OS得到改善。对来自40例GC患者的152423个细胞的scRNAseq数据集的分析显示，与CD8PD-1low肿瘤相比，CD8PD-1high肿瘤中T细胞和NK细胞比例较高(24% vs 18%和19% vs 15%，P <0.0001)，而巨噬细胞比例较低(7% vs 11%，P<0.0001)。
结论：这是mIHC结合多个数据集分析的最大GC队列之一，提供了PD-1+CD8+ T细胞与OS改善相关的临床意义的正交验证。CD8PD-1high肿瘤具有免疫活性、T细胞炎性TME的独特特征。
表1. 胃癌患者临床病理因素及对OS影响的单因素和多因素分析
图1. 高CD8A和高PDCD1 mRNA水平与胃癌总生存期的改善相关
表2. CD8PD-1high和CD8+ PD-1low肿瘤具有不同的细胞群和肿瘤微环境
审批编号：MI-PD1-4995-CN
过期日期：5/31/2024
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