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获益人群再拓展！奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗提升患者总生存

2023年09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌是最具挑战性的妇科恶性肿瘤，中国每年新发病例55000例，死亡病例37000例^[1]。在所有妇科恶性肿瘤中，卵巢癌预后最差、死亡率最高，约70%的患者就诊时已处于晚期^[2]，初始治疗后70%的患者3年内复发，5年总生存率不足50%^[3]。既往晚期卵巢癌标准的治疗方案为最大程度的肿瘤细胞减灭术，随后进行含铂方案化疗。然而，多次复发后患者逐渐发展为铂耐药，是预后不良的主要原因^[4]。
化疗作为卵巢癌标准治疗的一部分，曾被探索用于维持治疗。但随着研究进展，发现紫杉醇用于维持治疗并无生存获益，却增加毒性事件发生，目前不再被推荐用于卵巢癌的维持治疗。而拓扑替康等其他药物的换药维持治疗研究，均未显示出PFS获益^[5]。
随着2012年Study 19研究结果的重磅发布，首次验证了PARP抑制剂（PARPi）在铂敏感复发性卵巢癌人群的有效性，开启了卵巢癌靶向治疗时代。2018年SOLO1研究结果在ESMO重磅发布，拉开了PARPi一线精准维持治疗的序幕。2019年12月奥拉帕利单药用于携带BRCAm新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗适应症中国获批，PARPi获益人群也从铂敏感复发性卵巢癌拓展至一线BRCAm突变人群。
然而，BRCAm仅占20%，约有50%的新诊断卵巢癌患者为同源重组修复缺陷（HRD）阳性^[6]。在中国HRD阳性人群的比例可能更高，约为68.7%^[7]，这类患者是合成致死机制的潜在获益人群。是否有维持治疗方案可使该类患者获益？PAOLA-1研究应运而生。

PAOLA-1研究设计

PAOLA-1是一项随机对照、双盲、Ⅲ期研究，纳入806例接受含铂化疗联合贝伐珠单抗后达缓解的新诊断晚期卵巢癌患者，以2：1比例随机接受奥拉帕利+贝伐珠单抗或安慰剂+贝伐珠单抗维持治疗，旨在评估奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗的疗效与安全性
^[8]。

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图1 PAOLA-1研究设计

PAOLA-1研究结果

PAOLA-1研究结果首次在2019年ESMO发布，研究的初次分析随后就已登上《新英格兰医学杂志》。结果显示，中位随访22.9个月后，和安慰剂+贝伐珠单抗相比，奥拉帕利+贝伐珠单抗显著改善ITT患者和HRD阳性患者PFS，不论患者是否有tBRCA突变^[9]。

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图2 PAOLA-1研究既往PFS结果(DCO: 2019年3月22日)

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图3 PAOLA-1研究结果刊登于《新英格兰医学杂志》

自2019年ESMO会议上PAOLA-1研究公布令人振奋的针对HRD阳性患者使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗显著延长患者中位PFS之后，长期生存OS结果在2022年ESMO以LBA形式重磅发布，同时对PFS数据进行了更新。

经过61个月的随访，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性患者，中位PFS达46.8个月，46.1%患者5年未复发，降低疾病进展或死亡风险达59%。尽管约50%的安慰剂联合贝伐珠单抗组患者在进展后接受了PARPi治疗，奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗仍为HRD阳性患者提供了具有临床意义的OS改善，5年存活患者比例高达65.5%，总生存率提高了17%，死亡风险降低达38%。

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图4. PAOLA-1研究HRD阳性亚组人群PFS结果

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图5. PAOLA-1研究HRD阳性亚组人群OS结果

基于PAOLA-1研究的PFS及OS结果，2022年9月14日，中国国家药监局(NMPA)批准PAOLA-1适应症，即奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

该项适应症的获批将初治晚期卵巢癌患者获益人群从BRCA突变患者扩展到HRD阳性患者，给更多患者带来临床治愈的希望。

基于PAOLA-1研究的突破性结果，2023版NCCN指南对奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案的推荐方案进行了更新：①支持新诊断卵巢癌非BRCAm的患者，检测HRD状态指导治疗方案的选择；②HRD阳性患者，奥拉帕利+贝伐珠单抗推荐等级由2A类修改为1类，③HRD阴性或HRD状态未知患者，推荐贝伐珠单抗单药（图6）。

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图6 2023 NCCN卵巢癌指南推荐

靶向药物的维持治疗改变了卵巢癌的治疗格局，为广大患者带来了希望。PAOLA-1研究首次证实了奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗HRD阳性新诊断晚期卵巢癌患者具有临床意义的OS改善，将PARPi的获益人群从BRCAm患者进一步拓展到HRD阳性患者，为HRD阳性患者一线维持治疗带来新的选择。随着全程规范诊疗的提升，该方案在我国卵巢癌患者中的应用，相信卵巢癌5年生存率将逐步提升，助力《“健康中国2030”规划纲要》总体癌症5年生存率提高15%目标的实现。

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参考文献

[1]. Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[2]. Henderson JT, et al. JAMA，2018,319(6):595-606.
[3].鹿欣,等.现代妇产科进展，2020 29(5):321-328.
[4].Giornelli GH. Springer Plus, 2016,5(1):1197.
[5].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(01):56-65.
[6].Konstantinopoulos PA et al. Cancer Discov. 2015 Nov;5(11):1137-54
[7]. Ni J, et al.Front. Oncol. 11:746571.
[8].Isabelle Ray-Coquard, et al. 2022 ESMO. LBA29
[9].Ray-Coquard I, et al. N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25)2416-2428.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-何靖

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