慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世，CLL/SLL正式进入靶向治疗时代，为CLL/SLL的治疗和预后带了革命性的改变。然而，BTKi单药治疗缓解深度有限，需要长期持续治疗，因此存在诱导耐药性突变、增加毒性反应风险和成本高昂等问题。一线使用伊布替尼联合化学免疫疗法（CIT）作为CLL患者的固定持续时间治疗方案，实现了较高的无法检测到微小残留病（uMRD）率，并在伊布替尼停药后维持长期缓解。然而，由于目前所报道的患者样本量有限，对于有可能实现早期深度缓解并最有可能从此类联合疗法中获益的患者在很大程度上仍是未知的。
基于此，江苏省人民医院血液科团队开展了一项前瞻性、单臂真实世界研究，评估了伊布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（iFCR）方案一线治疗具有不同生物学特征[包括IGHV未突变、TP53突变和复杂核型（CK）]的CLL/SLL患者的疗效和安全性。近期，该研究结果已发表于Blood Cancer Journal杂志，朱华渊教授、李建勇教授、徐卫教授为该论文的共同通讯作者。
研究方法
该研究纳入了2019年1月至2021年3月期间在江苏省人民医院接受iFCR一线治疗的CLL/SLL患者。主要研究终点是骨髓（BM）-uMRD患者的完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率。
在iFCR 3个周期（C4D0）后、联合治疗6个周期（C9D0）后2个月、12个周期（C13D0）、18个周期（C19D0）、24个周期（C25D0）和30个周期（C31D0）后进行缓解评估。10-6、10-5、10-4、10-3、10-2、10-1和≥10%水平的MRD阴性结果分别定义为MRD6、MRD5、MRD4、MRD3、MRD2、MRD1和MRD0。MRD复发的定义是在达到uMRD后两个连续值≥0.01%。
研究结果
患者基线特征
34例初治CLL/SLL患者在2019年1月至2021年3月期间接受了iFCR治疗。患者中位年龄为55（48~56）岁。在生物学特征方面，61.8%（21/34）的患者为IGHV未突变，32.4%（11/34）的患者为CK。17.6%（6/34）的患者检测到TP53突变，其中包括5例del(17p)患者。分别有1例、13例、10例、1例和9例患者接受了2个周期、3个周期、4个周期、5个周期和6个周期的iFCR治疗。
截至数据截止时间（2022年8月1日），27 例（27/34，79.4%）患者完成了24个周期的治疗。其中，6例（6/34，17.6%）患者因持续CR和外周血（PB）及BM-uMRD而在24个周期后停用伊布替尼。4例（4/34，11.8%）患者在伊布替尼维持治疗期间发生疾病进展。
疗效
最佳总体缓解率（ORR）为100%，CR/CRi、PB-uMRD、BM-uMRD和CR/CRi伴BM-uMRD的最佳缓解率分别分别为73.5%（25/34）、76.5%（26/34）、73.5%（25/34）和61.8%（21/34）（图1a）。
中位随访33个月（7~42个月）后，64.7%（22/34）、52.9%（18/34）、50.0%（17/34）和47.1%（16/34）的患者维持了CR/CRi、PB-uMRD、BM-uMRD和CR/CRi伴BM-uMRD。
2年无进展生存期（PFS）率和总生存（OS）率分别为96.8%和100%，3年PFS率和OS率分别为80.0%和95.5%（图1b）。
在IGHV突变方面，IGHV未突变亚组与IGHV突变亚组（均无TP53突变的患者）之间未发现在CR/CRi、PB-uMRD和BM-uMRD的最佳缓解率方面存在差异（86.7% vs. 84.6%）（图1a）。在最后一次随访的亚组分析中，TP53突变是患者实现单纯CR/CRi（P<0.001）和/或CR/CRi伴BM-uMRD（P=0.011）的唯一不利因素，而在随访期间未能获得持续BM-uMRD（P=0.175）的患者中，TP53突变也表现出同样的趋势（图1c）。
图1.对所有34例患者进行的缓解评估
对于23例接受3~4个周期iFCR治疗的患者，CR/CRi率和BM-uMRD率分别从3个周期后的47.8%（11/23）和60.9%（14/23）上升到6个周期后的73.9%（17/23）和60.9%（14/23），并在最后一次随访中分别维持在73.9%（17/23）和56.5%（13/23）（图2）。
3例患者在接受3个周期的iFCR治疗后，通过NGS-MRD检测进一步证实了BM-MRD6，并在随访期间实现了伴BM-MRD6的持续CR/CRi。9例患者完成了6个周期的iFCR治疗，其中5例（55.6%）在C4D0时实现BM-MRD3或MRD2的患者在延长3个周期的iFCR治疗后也达到了BM-uMRD，而4例（44.4%）PR和BM-MRD>1%的患者未能从延长3个周期的iFCR治疗中获益（图2）。
图2. Sankey图显示了接受3或4个周期iFCR治疗的患者（n=23）和接受六个周期iFCR治疗的患者（n=9）的BM-MRD水平动态变化及相应的缓解评估
4例患者出现疾病进展，原有克隆如TP53、NOTCH1和EGR2突变表现出线性克隆进化。2例患者出现伊布替尼耐药性的克隆进化，如BTK C481S突变从而无法与现有BTKi发生共价结合以及BTK直接下游靶点PLCG2发生突变导致耐药（图3）。
图3. 治疗过程中病情恶化患者的可能克隆进化模型
安全性
所有患者都至少出现过一次不良事件（AE）。最常见的任何级别AE是中性粒细胞减少（25/34，73.5%）、血小板减少（24/34，70.6%）和恶心（21/34，61.8%）。
35.3%（12/34）的患者至少经历过一次FC剂量减少，最常见的原因是骨髓抑制（n=11）。47.1%（16/34）的患者至少经历过一次伊布替尼停药，中位持续时间为7天。11.8%（4/34）的患者至少经历过两次伊布替尼停药。32.4%（11/34）的患者至少经历过一次伊布替尼减量。在总共22例伊布替尼停药事件和19例伊布替尼减量事件中，36.4%（8/22）和36.8%（7/19）发生在iFCR治疗期间，而63.6%（14/22）和63.2%（12/19）发生在伊布替尼维持治疗期间。
本研究队列中未发现t-MDS/AML。接受3~4个周期iFCR治疗的患者在伊布替尼维持治疗期间出现3~4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率低于接受6个周期iFCR治疗的患者。接受3~4个周期iFCR治疗的患者在6个周期后血清IgG/IgA浓度和CD4/CD8 T淋巴细胞绝对计数恢复较快。
结论
本研究前瞻性地分析了iFCR方案作为伴或不伴IGHV/TP53突变状态CLL/SLL患者的初始治疗。目前的研究结果表明，iFCR方案对初CLL/SLL患者非常有效，并能使无TP53突变的患者获得长期缓解和BM-uMRD。值得注意的是，在接受3个周期的iFCR治疗后，BM-MRD水平较高（≥1%）的患者即使接受更多周期的CIT治疗，也无法达到BM-uMRD水平。
在本研究中，无TP53突变患者的疗效不受IGHV突变状态的影响。而亚组分析显示，对于大多数在3~4个周期iFCR治疗后达到BM-uMRD的患者来说，停止进一步的FC治疗会获得持续或进一步的缓解，而延长的3个FC治疗周期未能使BM-MRD≥1%的患者获益。与iFCG试验的结果一致，3个周期iFCR治疗后经NGS-MRD检测证实BM-MRD6的患者在随访期间BM-MRD6持续存在，这表明早期实现深度MRD缓解具有长期临床意义。克隆进化分析的结果还表明，包括TP53、NOTCH1和EGR2突变在内的CLL驱动克隆以及BTK C481S和PLCG2突变等伊布替尼耐药亚克隆导致了这种联合疗法的进展。
虽然这是一项单中心真实世界研究，患者数量有限，且本研究未对接受3~4至6个周期iFCR治疗的患者进行随机化分组，随访时间相对较短，仅为33个月。但本研究证明了iFCR联合治疗方案在真实世界中无TP53突变的年轻健康亚洲CLL/SLL患者人群中的持久有效性和良好的安全性，且无论IGHV突变状态如何。
[1]Miao Y, Sha Y, Xia Y, et al; Ibrutinib plus fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (iFCR) as initial treatment in chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic leukemia with or without TP53 aberrations: a prospective real-world study in Chinese cohort. Blood Cancer J. 2023 Aug 9;13(1):121. doi: 10.1038/s41408-023-00890-y. PMID: 37558684.
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