为了进一步研究达沙替尼联合泼尼松作为Ph+ ALL诱导和早期巩固治疗的疗效，本研究为一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，新诊断的成人Ph+ ALL患者接受达沙替尼和泼尼松作为诱导和巩固治疗，然后根据供体可用性和患者年龄进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、自体造血干细胞移植（ASCT）或化疗。此外，还比较了首次缓解时接受或未接受移植的患者的生存率，以确定移植在该方案中的作用和需要。该研究结果近日已发表于British Journal of Haematology杂志，主鸿鹄教授、金洁教授和佟红艳教授为共同通讯作者。
研究介绍
Ph是成人ALL最常见的染色体异常，为22号染色体长臂的BCR基因易位至9号染色体长臂上的ABL基因，形成BCR::ABL融合基因。Ph+ ALL的发病率在儿童ALL中还相对少见，为3%~5%，但随着年龄的增长而增加，在成人患者中为20%~30%，在≥50岁的患者中甚至高达50%。自2000年以来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在强化化疗中的突破性应用显著改善了临床疗效。然而，还需要考虑化疗强度与患者依从性和治疗安全性之间的平衡问题。此外，既往研究表明，诱导和巩固治疗期间给予无化疗的靶向治疗，可减轻allo-HSCT导致的重度毒性和致死性并发症风险并降低移植相关死亡率。
因此，为了减少治疗相关毒性，“chemo-free”治疗方案已成为Ph+ ALL治疗的新趋势。既往研究也支持将“chemo-free”治疗方案（TKI + 类固醇）作为老年患者的诱导治疗，其完全缓解（CR）率为95%~100%，几乎没有诱导死亡。最近的研究显示，CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗联合新一代TKI的诱导和巩固治疗，带来了更高的深度分子学缓解率（CMR，例如贝林妥欧单抗联合ponatinib的CMR为87%）和更好的生存获益（例如贝林妥欧单抗联合达沙替尼的总生存（OS）率为88%）。
研究方法
本研究为研究者发起的多中心、单臂、Ⅱ期研究，在新诊断的成人Ph+ ALL患者中评估了达沙替尼和泼尼松作为诱导和早期巩固治疗的口服、“chemo-free”治疗方案的疗效和安全性。主要研究终点为CR率。次要研究终点是CMR、无病生存期（DFS）、OS和整个研究人群中的安全性。
研究结果
患者基线特征
从2020年9月9日至2022年10月19日，共纳入了中国15家中心的41例患者（表1）。患者中位年龄为52.8（16~84）岁。73.1%的患者为p190显性BCR::ABL1亚型，21.9%为p210型，4.8%为罕见型。患者平均接受了2.4个疗程的达沙替尼/泼尼松治疗（Ⅰ-Ⅲ疗程）。
30例患者接受了新一代基因测序，结果显示最常见的基因异常是IKZF1缺失，占30%（9/30）。其他包括CDKN2A突变、TP53突变和KMT2A重排，分别占6.7%（2/30）。1例患者为IKZF1plus表型（即IKZF1伴有PAX5缺失、CDKN2A/CDKN2B缺失或两者兼有）。
后续巩固治疗由临床医生决定，包括Hyper-CVAD（高剂量环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松与高剂量甲氨蝶呤和高剂量阿糖胞苷交替使用）、VDP/VP（长春新碱、阿霉素和泼尼松或长春新碱和泼尼松）或连续达沙替尼/泼尼松方案。
17例患者接受了allo-HSCT（其中12例在病情缓解后接受的移植，5例在骨髓复发后接受的移植）。此外还有1例患者在病情缓解后进行了ASCT。
表1. 患者基线特征
缓解情况
CR率为95%（39/41），2例老年患者（73岁和62岁）因严重感染在第一疗程时死亡。39例缓解者中，38例在疗程Ⅰ时就达到CR，其余1例在疗程Ⅱ达到CR。如图1所示，在疗程Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中，分别有34、31和20例患者使用BCR::ABL1融合产物的定量RT-PCR进行了MRD监测。在疗程Ⅲ结束时，主要分子学缓解率（MMR）和CMR分别为65%（13/20）和50%（10/20）。
图1. 疗程Ⅰ-Ⅲ时患者的缓解率
DFS率和OS率
中位随访时间为15.4（1~26.1个月）个月，1年OS率和DFS率分别为80%和57%，2年OS率和DFS率分别为73%和57%（图2A、B）。在以65岁为年龄分层的亚组分析中，年轻患者和老年患者在不考虑HSCT时的DFS无显著性差异（2年DFS率，51% vs. 45%，P=0.987；图2C）。在CR1期接受allo-HSCT或ASCT的患者，2年DFS率和OS率分别为100%和100%（图2E,F），而对于未接受HSCT的患者，2年DFS率和OS率分别为33%和45%。对于复发后接受HSCT的患者，2年的OS率为86%。
图2. OS和DFS的Kaplan-Meier分析
复发情况
有2例患者因依从性差而在停药后复发。1例53岁的患者在疗程Ⅰ结束后因血液学恢复而认为已治愈，因此停药。另1例16岁患者在疗程Ⅱ期间因胸闷自行停药。此外，还有12例患者出现骨髓复发，1例患者出现中枢神经系统（CNS）复发。1例患者在疗程Ⅲ期间出现分子学复发，并在接受强化化疗后得到血液学缓解（图3，8号患者）。38%的患者（5/13例）在疗程Ⅰ和Ⅲ之间早期复发，62%的患者（8/13例）在化疗巩固治疗时发生晚期复发（图3）。
图3. 疗程Ⅰ-Ⅲ期间早期复发患者的BCR/ABL水平
HSCT后无患者复发，无论是CR1时的HSCT还是首次复发后的HSCT。研究人员采用COX回归分析法对影响复发的潜在因素进行了分析（表2）。IKZF1基因缺失与复发有关（HR 3.97，95% CI 1.25-12.59；P=0.019）；而诊断时的年龄、白细胞计数、骨髓原始细胞计数、BCR::ABL转录类型或诊断时的BCR::ABL转录水平与复发无关。
表2.影响复发的临床参数COX回归分析
复发后的治疗
在检测出ABL激酶域突变的12例骨髓复发患者中，100%的患者存在T315I突变。复发后的治疗方案包括ponatinib联合化疗（6/12，50%）、ponatinib联合维奈克拉、地塞米松（3/12，25%）和奥雷巴替尼联合化疗（1/12，8.3%）。在复发后接受allo-HSCT的5例患者中，1例患者死于急性移植物抗宿主病和严重感染，其余4例患者得到持续缓解。在复发后未接受allo-HSCT的8例患者中，有6例死于疾病进展。
安全性
如表3所示，血液学异常是疗程Ⅰ~Ⅲ中最常见的不良事件（AE）。最常见的≥3级非血液学AE为乏力（5/41，12%）、菌血症（3/41，7%）、肺部感染（3/41，7%）、胸腔积液（3/41，7%）和皮疹（2/41，5%）。大多数患者都能耐受达沙替尼的剂量。有2例患者因出现3级和4级胸腔积液而减少了达沙替尼的用量，1例患者因出现3级QTc间期延长而停用了达沙替尼。在疗程Ⅰ中，有2例老年患者因AE死亡。除了1例患者复发后死于allo-HSCT的并发症外，没有其他与治疗相关的死亡病例。
总结
这项Ⅱ期研究显示，达沙替尼联合泼尼松的CR率为95%，表明无化疗诱导和早期巩固治疗方案在新诊断Ph+ ALL患者中疗效显著且耐受性良好。此外，CR1期allo-HSCT具有显著的生存获益，2年PFS率和OS率均为100%。
此外，本研究还分析了影响复发的潜在临床因素，发现IKZF1缺失是导致复发的重要因素。在本研究中，1例IKZF1plus表型患者的BCR/ABL转录水平在疗程Ⅰ-Ⅲ期间持续下降，但在疗程Ⅲ结束时未达到MMR（0.165%），这似乎表明IKZF1plus表型患者对达沙替尼联合泼尼松治疗的反应不佳。因此，对于IKZF1缺失或IKZF1plus高危患者，有必要减少达沙替尼联合泼尼松的疗程数，并接受缓解后的强化治疗策略和尽快桥接allo-HSCT。同时，ABL激酶结构域的耐药性突变也是一个问题。在本研究中，所有（100%）的复发患者均发生了T315I突变，而在其他研究中，高达70%接受达沙替尼治疗的复发患者出现了T315I突变，表明第二代TKI可能诱导T315I突变更频繁地出现。
总体而言，达沙替尼联合泼尼松作为一种无化疗诱导和早期巩固治疗方案，在新诊断Ph+ALL中具有良好的疗效和耐受性。未来还需要进行更大规模试验，以确定个体化和按年龄分层的缓解后治疗方案，以指导联合ponatinib、贝林妥欧单抗或奥加伊妥珠单抗的新型靶向和免疫治疗策略。
[1]Li XY, Qian JJ, Yang M, Zhang Y, Wang SS, Meng HT, et al. An oral, chemotherapy-free regimen (dasatinib plus prednisone) as induction and consolidation for adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2020;189(6):e231–4.
[2]Xie MX, Lu Y, Ouyang GF,et al. Dasatinib plus prednisone as induction and consolidation for adults with Ph-positive acute lymphoblastic leukaemia: A single-arm, multicentre, phase 2 trial.Br J Haematol . 2023 Jul 11. doi: 10.1111/bjh.18975.
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