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难治性转移性结直肠癌（mCRC），使用合成对照组替代安慰剂对照，是否可行？

2023年08月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，在国际知名学术期刊《自然》子刊《自然医学》（Nature Medicine）（IF 82.9）上，日本、美国和法国多个医学中心胃肠肿瘤治疗领域的学者联合发表了一篇题为“A synthetic control arm for refractory metastatic colorectal cancer: the no placebo initiative”的文章。文章倡议在难治性转移性结直肠癌（mCRC）临床试验中，使用合成对照组替代安慰剂对照组，旨在解决随机安慰剂对照试验在肿瘤学领域所面临的伦理、成本和时间等问题。文章指出，合成对照组可以通过在现有安慰剂试验中筛选出符合条件的患者数据，以及采用适当的统计分析方法进行比较，来评估新药/新疗法的疗效。这或许可以减少伦理压力，加快新药的开发进程，并为更多难治性mCRC患者提供治疗机会。

随机安慰剂对照试验是临床药物研发首选的设计。对于无任何治疗选择的难治性肿瘤试验，所有患者通常接受最佳支持治疗，对照组/标准组接受安慰剂，试验组则接受新药/新疗法治疗（单药或联合用药）。随机临床试验为评估新药/新疗法的治疗效果提供了最佳依据，因为随机化可以减少偏倚，并可作为一种严格的工具来评估干预措施和结果之间的因果关系，这通常是药品获批的监管机构要求的。然而在肿瘤学领域，使用安慰剂可能会带来伦理问题顾虑，例如医生难以获得患者同意接受无抗肿瘤活性的方案治疗。对于药物研发赞助者而言，设立安慰剂组会增加额外的成本和需要招募更多患者，从而导致患者招募周期延长。

ARCAD基金会的转移性结直肠癌（mCRC）分析与研究项目，是一项由全球CRC专家合作的项目。CRC ARCAD全球数据库已经发展成为一个具有历史意义的数据库，汇集了全球超过43488名患者和59项研究的数据，并且仍在不断扩大。这些试验由药企、政府或学术团体赞助，研究数据质量高。这些数据由难治性mCRC试验中安慰剂组数据汇集而成，可作为临床试验的合成对照组。

以往针对难治性mCRC的随机安慰剂对照临床试验结果显示，接受安慰剂治疗的患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率和疾病控制率（DCR）分别为5~7个月、1~2个月、0%和10%~20%（表1）。尽管这些试验是在不同时间、由不同小组进行的，但结果相似，主要原因可能是所有入组患者均处于疾病晚期。这种一致性支持使用合成对照组与单臂临床试验的疗效进行比较。取消安慰剂组将使mCRC患者获益，因为所有患者都能使用新药/新疗法治疗。此外，由于减少了样本量和入组时间，可能会降低这种疾病的药物开发成本，并可能加快监管部门的审批速度。

表1 不同难治性mCRC试验中安慰剂组的疗效

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合成对照组需要对基本混杂因素进行适当调整/校正，并采用标准化分析方法，如基于倾向评分的分析。免疫检查点抑制剂用于微卫星高度不稳定（MSI-H）mCRC的首个适应症获批，是基于单臂试验。通过比较纳入这些新单臂试验的患者的疗效，与来自安慰剂数据的合成对照组疗效，或许有利于进一步进行疗效评估。

研究者目前正计划分三步进行无安慰剂对照的分析，即在难治性mCRC患者的临床试验中使用合成对照组。第一步，根据患者人口统计学特征以及关键的临床和病理学特征与新试验的兼容性，从ARCAD数据库中筛选出安慰剂组患者的数据，构成合成对照组。第二步，将从合成对照组中提取OS百分比最高的患者（图1）。百分比将基于多个因素，包括基因组突变的发生率和预后（例如，BRAF V600E突变的发生率为5%~8%，预后较差）、年龄以及控制混杂因素的统计学考虑。新药/新疗法的疗效可以通过与合成对照组的前百分位数的OS相比，显示出更好的OS来证明。第三步是将合成对照组与试验中的患者进行比较，根据年龄、性别、治疗史和ECOG PS等因素进行倾向评分分析。通过比较这两组患者的数据，可以得出治疗效果估计值，如风险比（HR）。应使用具有临床意义的HR值（如HR<0.6）来表示疗效。

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图1 无安慰剂倡议的三步分析法

当然，研究者表示，以上是一些初步建议，他们认为使用合成对照组的最佳方法应当与制药公司、国际学术团体和监管机构（如美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局、日本药品和医疗器械管理局）讨论。研究者希望合成对照组的试验结果可以作为新药/新疗法有条件获批的充分证据，但这需要与监管机构进行谈判，最好能达成全球共识。总体而言，合成对照组或许可以让更多mCRC患者有机会使用新药/新疗法，从而获得潜在益处。

参考文献

Yoshino T, Shi Q, Misumi T, Bando H, Wakabayashi M, Raeisi M, Andre T, de Gramont A. A synthetic control arm for refractory metastatic colorectal cancer: the no placebo initiative. Nat Med. 2023 Jul 28.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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