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老药新用再现治疗潜力，或对所有癌症类型中15%的患者有效！

2023年07月21日

▎药明康德内容团队编辑

新药开发是一项艰巨而耗时耗力的过程，需要经过严格的研究、试验和监管程序。已获批药物已经接受过了这重重考验，从这些药物中寻找新的适应症进行开发或许是一种有力且高效的新药开发途径。

近期，来自新加坡南洋理工大学的团队发现，一种已获得美国FDA批准上市的抗癌药物ponatinib有望被重新利用，以治疗一类依赖于端粒替代延长（ALT）机制的癌症。这类癌症占所有癌症的15%，在骨肉瘤和胶质母细胞瘤等侵袭性肿瘤中尤为普遍。相关研究成果已被整理发表在学术期刊Nature Communications上。

端粒是位于染色体末端的类似于“帽子”的保护性结构。每当细胞分裂时，所有的遗传信息都需要复制一遍，但由于DNA复制中存在的缺陷，DNA每复制一次，端粒就会磨损和缩短一截。当端粒磨损殆尽时，它就会向细胞发出信号，表示编码DNA处于风险之中，是时候让细胞死亡了。

大多数癌细胞能够通过激活端粒酶来延长端粒的长度，这样细胞就能够无限复制而不会因端粒耗尽触发“死亡警报”。不过，还有大约15%的癌症通过替代途径来延长它们的端粒，这种机制被称为端粒替代延长。截至目前，还没有针对这一机制的靶向疗法获批，并且许多依赖此机制的癌症（如骨肉瘤和胶质母细胞瘤）的侵袭性很强，通常还会对化疗耐药，因此，此类患者迫切需要新的针对性的疗法以满足他们的治疗需求。

为了找到依赖ALT机制的癌症的弱点并加速针对性新药开发的过程，新加坡南洋理工大学的研究者们首先通过细胞试验进行了高通量抗癌化合物的筛选。结果发现，一种原本被用于治疗白血病的多靶点抑制剂ponatinib能够抑制ALT相关的端粒合成，有效杀死依赖于ALT机制的癌细胞。

随后，研究者们在骨肉瘤和脂肪肉瘤细胞中对ponatinib的效果进行了验证，结果显示，该药物会导致DNA损伤、端粒功能失调，并使细胞走向衰老（细胞停止分裂）。值得注意的是，仅用药18-20小时后，这些细胞中的端粒合成就下降了。

图片来源：123RF

为了探究ponatinib的作用是否能在生物体上复现，研究者们进一步在移植了人类骨癌细胞的小鼠模型中进行了实验。结果令人喜出望外，ponatinib不仅使小鼠体内的肿瘤缩小了，还没有出现癌症治疗中常见的副作用——体重减轻。此外，与没有接受治疗的小鼠相比，接受ponatinib治疗的小鼠的ALT癌症相关生物标志物也有所下降，这表明该药物在抑制ALT癌症生长方面是有效的。

在该研究中，研究者们初步探索了ponatinib在依赖ALT机制的癌症中发挥作用的具体途径，发现ponatinib能够通过抑制ABL1-JNK-JUN信号传导回路调控ALT。此外，研究人员还发现ponatinib与其他抗癌药物（如DNA合成抑制剂triciribine和ATM抑制剂KU-60019）之间存在协同作用，其中，ponatinib联用triciribine已被证明对杀伤ALT细胞非常有效。

该研究的负责人、新加坡南洋理工大学的Maya Jeitany博士表示，这项研究证明了已获批药物ponatinib具有抑制依赖于ALT机制的癌细胞生长的巨大潜力，有望为此类癌症的治疗提供一个新的方向，即对已获批药物的再利用。

期待研究人员们后续能够进一步挖掘该药物的潜力，并加速推进相关临床试验的开展，为那些目前缺乏有效治疗选择的患者带来新的希望。

参考资料：

[1] Existing cancer drug could be repurposed to fight certain

aggressive cancers, report Singapore scientists. Retrieved July 16, from https://www.ntu.edu.sg/docs/default-source/corporate-ntu/hub-news/existing-cancer-drug-could-be-repurposed-to-fight-certain-aggressive-cancers-report-singapore-scientists.pdf?sfvrsn=893a2f4e_1

[2] Kusuma FK, Prabhu A, Tieo G, et al. Signalling inhibition by ponatinib disrupts productive alternative lengthening of telomeres (ALT). Nat Commun. 2023;14(1):1919. Published 2023 Apr 6. doi:10.1038/s41467-023-37633-3

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