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2023 CSCO最新共识速递 | 我国EGFR ex20ins NSCLC规范诊疗“风向标”

2023年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

最新临床诊疗规范化共识揭晓，是谁启动了中国EGFR ex20ins NSCLC靶向治疗新纪元？

在当前的“慢病化”管理时代，“患者长期且高质量临床获益”已成为非小细胞肺癌（NSCLC）临床治疗的终极目标。然而，早期因靶点罕见，表皮生长因子受体（EGFR）20外显子插入（ex20ins）突变的临床诊疗格局较低，治疗阻碍重重且疗效不尽人意：疾病异质性强、患者预后差、新药研发受阻......

作为规范化诊疗风向标，中国临床肿瘤学会（CSCO）编撰并发表《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023版）》^[1]，旨在回顾近年来该靶点临床诊疗经验，提供临床治疗共识性建议，并展望相关药物研究的发展方向。

Q1：作为EGFR的第三大突变，EGFR ex20ins突变约占NSCLC患者的12%，其临床现状如何？有哪些治疗困境？

回顾性研究^[2,3]数据显示， EGFR ex20ins突变占中国肺癌患者总数的2.1%-2.27%。其临床特征与EGFR常见突变类似，多见于不吸烟、女性、亚裔和肺腺癌患者。

EGFR ex20ins突变恶性程度高，异质性强，亚型达100多种。传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）仅对极少数的亚型有效，而对其他大部分的亚型原发性耐药，疗效不佳，因此患者预后普遍较差。

此外，新药研发也充满挑战：

突变诱导EGFR的α-C-螺旋和磷酸结合环转移至药物结合口袋，形成空间位阻，导致EGFR-TKIs结合受阻[4]。
突变同野生型EGFR结构和三磷酸腺苷的亲和力高度相似，使其对正常组织产生毒性[5]。

Q2：与聚合酶链反应（PCR）相比，二代测序（NGS）用于NSCLC的基因检测优势有哪些？临床应用现状如何？

与PCR相比，NGS在临床诊疗中有更重要的应用价值：

一次性、在特定时间产生覆盖基因组特定区域的高通量测序数据
检测低至0.1%的等位基因突变频率
几乎全面覆盖NSCLC EGFR ex20ins突变的不同亚
敏感性更高，特异性更强

然而，NGS医保覆盖率略低，费用略高，报告耗时略长。考虑中国NSCLC患者数量庞大，则需全面精准的诊断手段，同时兼顾各级医院检测手段的可及性：
推荐有条件的上级医院优先采用NGS作为检测手段，下级医院二线治疗前应进行NGS检测。同时推动上下级医院联动、院内临理互动，共同推进精准检测落地。

Q3：目前，国内尚无一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC靶向药物获批，临床治疗的共识性建议是什么？疗效如何？

目前，仍建议参考无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗，治疗原则参考CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南2023》。

然而，传统治疗方案预后相对差，中国EGFR ex20ins突变NSCLC患者真实世界研究^[6]数据显示，化疗作为一线治疗，客观缓解率（ORR）仅为19.2%，无进展生存期（PFS）为6.4个月（n=105）；传统EGFR-TKIs作为一线治疗时，ORR为 8.7%，PFS仅为2.9个月（n=23）。

Q4：针对EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者的后线治疗，共识性指导建议有那些？

目前，临床推荐莫博赛替尼（Mobocertinib, TAK-788）为含铂化疗经治EGFR ex20ins NSCLC患者的优选治疗方案。

莫博赛替尼作为1类创新药，是国内首个且唯一*获批用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的靶向药物。独特结构使其对EGFR ex20ins突变具有高度亲和力、高选择性、强效抑制作用。

I期/II期临床研究^[7]纳入114例既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，接受莫博赛替尼160mg qd。主要研究终点显示：
中位随访时间为14.2个月，独立评审委员会（IRC）评估中位PFS为7.3个月（95% CI: 5.5-9.2），中位总生存率（OS）长达20.2个月（95% CI: 14.6-28.8），ORR为28%（95% CI: 20-37）；研究者（INV）评估的ORR为35%（95% CI: 26-45）；IRC评估的中位缓解持续时间（DOR）为15.8个月（95% CI: 7.4-19.4）；INV与IRC评估的疾病控制率（DCR）均为78% （95% CI: 69-85）。

此外，患者生活质量报告^[8]显示，既往经治的EGFR ex20ins突变NSCLC患者中，接受莫博赛替尼治疗后呼吸困难、咳嗽、胸痛等肺癌症状在2个月内得到临床意义的改善，且在治疗期间得以维持。

Q5：临床治疗中莫博赛替尼的不良反应（AEs）具何特点？如何管理？

莫博赛替尼毒性谱与已知的EGFR-TKIs相似，最常见的治疗相关AEs为胃肠道和皮肤相关，多为1级或2级，可通过积极的支持治疗、剂量调整和/或停药进行管理，建议参考国内《EGFR TKI不良反应管理专家共识》和莫博赛替尼药品说明书。

此外，患者教育、早期识别、及时积极的管理以及持续的评估有助于减少AEs发生，从而最大限度地减少剂量调整，以获得更好的潜在疗效。

Q6：EGFR ex20ins突变 NSCLC一线及后线治疗的药物研发进展如何？相关循证医学证据有何期待？

目前，有多个针对EGFR ex20ins突变 NSCLC一线及后线治疗的药物/新型化合物正开展临床研究探索：

莫博赛替尼作为局部晚期或转移性EGFR ex20ins 突变NSCLC一线研究EXCLAIM-2正在开展，旨在比较其与含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC的有效性及安全性。
伏美替尼作为中国原发研究的第三代EGFR-TKIs，其一项II期、多中心、开放标签研究（CTR20221165）正在国内开展，旨在评价其在EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效及安全性。
BEBT-109是国内自研的一种高活性的泛突变型 EGFR抑制剂，目前在EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者中进行多中心、开放的II期临床试验（CTR20213409）。

此篇共识是我国组织肺癌领域专家，在EGFR ex20ins突变NSCLC治疗面临缓解率低、进展快、生存期短的严峻挑战中，基于国内外循证医学证据，结合丰富临床经验，而形成的精华荟萃，为各级临床医师提供用药参考，期待向“患者长期且高质量临床获益”的终极目标跃进。

参考文献

1.中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023版）中国肺癌杂志. 2023年5月第26卷第5期.
2.Xu C W, Wang W X, Wang D, et al. Pemetrexed-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer patients with EGFR exon 20 insertion mutation: a multicenter study[J]. Translational lung cancer research, 9(5): 1853-1861.
3.Liu Z, Wu L, Cao J, et al. Clinical characterization of ERBB2 exon 20 insertions and heterogeneity of outcomes responding to afatinib in Chinese lung cancer patients[J]. Oncotargets & Therapy. 2018.
4.Robichau x JP, Elamin Y Y, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER 2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-smal l cel l lung cancer. Nat Med, 2018, 24(5): 638-646. doi:10.1038/s41591-018-0007-9.
5.Yasuda H, Park E, Yun C H, et al. Structural, Biochemical, and Clinical Characterization of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 20 Insertion Mutations in Lung Cancer[J]. Science Translational Medicine, 2013, 5(216): 216ra177.
6.Yang G, Li J, Xu H, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treat ment outcome from nation wide realworld study. Lung Cancer, 2020, 145: 186-194.
7.Zhou C, Ramalingam SS, Kim TM, et al. Treatment outcomes and safety of Mobocer tinibin platinumpret reated patients with EGFR exon20 insertion positive meta staticnon-small cell lung cancer: Aphase 1/2 open-labe ln on randomized clinical trial. JAMA Oncol, 2021, 7(12): e214761.
8.M.R. García Campelo, Zhou C, Ramalingam S, et al. FP09.02 Mobocertinib (TAK-788) in EGFR Exon 20 Insertion+ Metastatic NSCLC: Patient-Reported Outcomes From EXCLAIM Extension Cohort[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(10).

^{审批编号：VV-MEDMAT-89445}

^{获批日期：2023 年 9 月}

^{*截止至2023年7月6日}

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-LWT

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