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成熟B细胞白血病/淋巴瘤患者伊布替尼、idelalisib或维奈克拉治疗感染风险显著增加

2023年07月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

成熟B细胞白血病/淋巴瘤患者接受伊布替尼、idelalisib或维奈克拉治疗感染风险很高，需要住院和/或静脉抗生素治疗，如患者一般状态较差并有较多合并症时，进一步增加感染风险。因此这些患者应密切监测感染，并采取适当的感染预防策略。

研究背景

成熟B细胞白血病/淋巴瘤患者易发生感染

已获批治疗成熟B细胞白血病/淋巴瘤的新药包括伊布替尼、idelalisib和维奈克拉，分别是BTK、PI3K和BCL2抑制剂，用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL，伊布替尼）和滤泡淋巴瘤（FL，idelalisib）。

这些靶向药物是有效的非化疗治疗，通常耐受性良好，但近年越来越认识到其感染风险。血液系统恶性肿瘤可导致免疫功能受损（如CLL），因此患者感染风险增加更加显著。CLL免疫功能受损相关因素包括T细胞和自然杀伤细胞功能降低，抗体依赖细胞毒作用和中性粒细胞功能缺陷以及补体活性降低，此外低丙种球蛋白血症也与感染风险增加有关。初治 CLL患者治疗暴露后的校正严重感染率8.5/100人/年。患者特异性的感染风险因素包括年龄、合并症、功能状态、既往治疗数量和类型、疾病分期、是否为复发难治性疾病以及现治疗类型。

靶向治疗导致患者感染风险增加的现有数据

临床研究中单独伊布替尼或与单克隆抗体联合治疗的严重感染率12.8%-45%。系统回顾22项伊布替尼治疗血液系统恶性肿瘤的前瞻性临床研究显示，总的严重感染率28%。真实世界中仅有少量回顾性队列研究评估了伊布替尼是否增加感染，中位随访12-19.7个月，CLL或淋巴瘤患者的严重感染率2%-25%。另有一项研究显示，严重感染率37.5/100人/年。

Idelalisib增加卡氏肺囊虫肺炎（PJP）和巨细胞病毒（CMV）感染风险，因此要求患者治疗时应进行PJP预防和CMV监测，临床研究报告的严重感染率24%-39%，一项真实世界研究中48.3%CLL患者发生严重感染，感染率80.1/100人-年。维奈克拉治疗初治和复发/难治CLL的临床研究中，17.5%-22%患者发生严重感染，另有真实世界研究报告维奈克拉的严重感染率25.4%。

研究方法

对伊布替尼、idelalisib或维奈克拉治疗的CLL或淋巴瘤成年患者进行回顾性队列研究。

研究结果

67例患者（伊布替尼n=53, idelalisib n=8, 维奈克拉n=6），中位治疗17.8个月，32例（48%）发生严重感染。严重感染发生率65/100人-年。中位首次感染时间（IQR）5.4个月（1.4-15.9）（表1）。ECOG较差和Charlson共病指数（CCI）评分较高与严重感染风险增加相关[风险比（95%CI）分别为1.57（1.07-2.31,p=.018）和1.3（1.05-1.62,p=.016）]。

表1 感染结果

表2 严重感染的风险因素

研究讨论

真实世界患者感染率远被低估

这项研究表明，长期随访的真实世界患者的严重感染率很高，高于临床研究和上市后研究所报告的感染率，1/10患者死于感染相关原因，超过2/3严重感染患者反复发作。本研究详细报告了严重感染患者比例和经校正的暴露后发生率，伊布替尼和idelalisib导致的所有感染发生率分别是既往真实世界研究报告的1.5和1.8倍。回顾性分析可能使部分感染事件被遗漏，即便如此本研究中的感染率仍显著高于预期。

感染风险相关因素

本研究中患者的年龄高于临床研究，多数患者为复发难治，基线丙种球蛋白减低患者占比较高，1/3患者的ECOG 2-4，这些患者通常不被纳入临床研究，真实世界研究中亦是纳入不充分。本研究显示，ECOG差和高CCI评分与严重感染风险增加相关；中性粒细胞减少、复发难治性疾病和既往治疗亦与感染风险增加有关；伊布替尼治疗后部分免疫重建和IgA升高与感染风险降低相关；多数感染发生在治疗前18个月，符合其他研究报告的6-12个月，并随时间推移而逐渐减少，可能源自体液免疫部分重建或随时间推移疾病缓解深度增加。鉴于严重感染率很高，建议给予患者适当的感染预防策略，如抗生素预防可能降低感染率，适当的病毒抑制治疗下减少患者乙肝再激活。未来需进一步研究患者特定的预防策略。

需要进一步明确新一代靶向治疗药物的感染风险

一线使用伊布替尼和维奈克拉不断增加，idelalisib因公认的感染风险临床应用有限。第二代BTK抑制剂acalabrutinib和泽布替尼已上市，特异性增加，对白介素-2诱导的T细胞激酶（对T细胞成熟和功能非常关键）的抑制等脱靶效应减少，其感染风险需进一步持续评估。

参考文献

Tey A, Schwarer J, Raffa R, et al. High risk of infection in ‘real-world' patients receiving ibrutinib, idelalisib or venetoclax for mature B-cell leukaemia/lymphoma. Eur J Haematol. 2023;110(5):540-547. doi:10.1111/ejh.13928

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna