Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）是一种自体CAR-T细胞疗法，基于关键性临床研究ZUMA-1的临床数据，已获批用于既往接受过≥2线全身治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）。axi-cel的安全性是可控的，严重的不良事件（AE）大多发生在输注后的早期。在中位随访27.1个月后，39%的患者处于持续缓解状态，中位总生存期（OS）尚未达到。在一项对ZUMA-1研究与SCHOLAR-1研究中非CAR-T细胞治疗的挽救性疗法进行的倾向性分析中，与传统化疗相比，axi-cel的死亡风险降低了73%。最近，axi-cel已在美国获批用于一线化学免疫治疗后12个月内发生复发或难治的LBCL患者。近期，Blood报道了Ⅱ期ZUMA-1研究中，在随访5年后，难治性LBCL患者接受axi-cel治疗的长期疗效和安全性，包括缓解持续时间（DOR）的评估和长期生存的探索性分析。
研究方法
ZUMA-1为多中心、单臂、Ⅰ/Ⅱ期注册性研究，纳入年龄≥18岁、组织学确诊为LBCL（WHO 2008分类），包括DLBCL（Ⅱ期，队列1），或原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）/转化的滤泡性淋巴瘤（FL）（Ⅱ期，队列2）。患者患有难治性疾病，定义为对既往末次治疗的最佳反应为疾病进展或稳定，或在自体干细胞移植（ASCT）后12个月内复发。
ZUMA-1的主要研究终点是研究者评估的ORR。次要研究终点包括DOR、无进展生存期（PFS）、OS、相关AE的发生率以及血液CAR-T细胞水平。本次长期分析中额外的疗效终点包括：无事件生存期（EFS）、至疾病进展时间、至下次治疗时间和疾病特异性生存。
研究结果
患者基线特征
2015年5月19日至2016年9月15日期间，有111例LBCL患者入组并接受了白细胞分离术。接受治疗的患者的中位年龄为58岁（23~76岁；表1）。大多数患者（84%）的乳酸脱氢酶水平高于正常上限，平均肿瘤负荷为3723 mm2。在42例治疗前肿瘤样本可评估的患者中，33例（79%）具有不良预后标志物，包括6例高级别B细胞淋巴瘤和27例双表达淋巴瘤（表1）。
表1. 患者基线特征
疗效
本分析的数据截止日期为2021年8月11日，接受axi-cel治疗的患者自输注后的中位随访时间为63.1个月（58.9~68.4个月）。在接受axi-cel治疗的101例患者中，研究者评估的ORR为83%（n=84；95% CI，74~90；表2），58%（n=59）的患者达到了CR。
在所有接受治疗的患者中，中位DOR为11.1个月（95%CI，4.2-51.3）。在数据截止时，31例患者（31%）的客观缓解仍在持续，30例（30%）患者的CR仍在持续。相应的，CR的中位持续时间为62.2个月，而PR的中位持续时间是1.9个月（表2）。在获得CR的患者中（n=59），37例（62.7%）在第4周评估时达到了CR，22例（37.3%）在第4周评估后达到CR。在第4周前达到CR的患者中，中位DOR为34.7个月（95%CI，7.8~NE），在第4周后达到CR的患者中未达到中位DOR（95%CI，26.9~NE）。
表2. 研究者评估的缓解情况
中位EFS为5.7个月（95%CI，3.1~13.9；图1），估计的5年EFS率为30.3%（95%CI，21.5~39.6）。在关键基线和疾病特征亚组中，中位EFS基本一致，但年龄≥65岁和肿瘤负荷低于平均值的患者的中位EFS分别比年龄<65岁（12.5个月vs 5.6个月）和肿瘤负荷高于平均值（15.0个月vs 3.1个月）的患者更长。
中位PFS为5.9个月（95%CI，3.3~15.0），估计的5年PFS率为31.8%（95%CI，22.9~41.1）。在2年的随访分析后（数据截止日期，2018年8月11日），发生了9例死亡和4例疾病进展事件；在2年的随访分析后出现疾病进展的患者，在该分析的数据截止时间仍然存活。在8例骨髓中存在淋巴瘤的患者中，有5例（62.5%）在数据截止时出现疾病进展。中位疾病进展时间为6.1个月（95%CI，4.4~29.7；图1），中位至下次治疗时间为8.7个月（95%CI，6.9~34.9）。
图1.EFS、PFS和至疾病进展时间
接受治疗的患者的中位OS为25.8个月（95%CI，12.8~NE），5年OS率为42.6%（95%CI，32.8~51.9；图2）。在达到CR的患者中，中位OS未达到（95%CI，63.4个月~NE），5年OS率为64.4%（95%CI，50.8~75.1）。在12个月前达到EFS（n=57）和未达到EFS（n=44）的患者中，5年OS率分别为5.3%（95% CI，1.4~13.2）和90.9%（95% CI，77.6~96.5）；在24个月前达到EFS（n=62）和未达到EFS（n=39）的患者中，5年OS率分别为11.3%（95%CI，5.0~20.5）和92.3%（95% CI，78.0~97.5）。
截至数据截止时间，42%（42/101）接受治疗的患者仍然活着，包括63%达到CR的患者。在11例仍然存活但未获得持续缓解的患者中，所有患者在数据截止前都出现了疾病进展；11例患者中有8例接受了后续治疗，包括2例接受axi-cel重新治疗的患者。axi-cel治疗后的其他治疗方案包括利妥昔单抗、利妥昔单抗+来那度胺、tafasitamab+来那度胺、帕博利珠单抗+来那度胺+利妥昔单抗、苯达莫司汀+利妥昔单抗+维泊妥珠单抗、研究性治疗、ASCT、罗米地辛+吉西他滨+奥沙利铂+利妥昔单抗、放射和来那度胺单药治疗。中位疾病特异性生存期尚未达到（95%CI，15.4个月~NE；图2），5年疾病特异性生存率为51.0%（95%CI，40.4~60.6）。
图2. OS和疾病特异性生存期
安全性
94例患者（93%）发生了CRS，其中11例患者（11%）发生了≥3级事件。65例患者（64%）发生神经系统事件，30例患者（30%）发生≥3级事件。对于CRS和/或神经系统事件的管理，43%的患者接受了托珠单抗，26%的患者接受了皮质类固醇激素。接受axi-cel治疗的患者（n=101）没有新的安全性信号，2年随访分析后没有报告新的与axi-cel有关的严重AE。迄今为止，研究期间未报告与axi-cel相关的继发性恶性肿瘤。
在所有接受治疗的患者中，有59例患者（58%）已经死亡（表3），主要是由于疾病进展（n=45），大多数死亡发生在输注后第一年内（n=40）。正如既往报告的，4例患者因AE而死亡（2例与axi-cel有关，2例无因果关系），2年随访分析数据截止后没有因AE而死亡的报告。自2年随访分析以来，有1例达到CR的LBCL患者因骨髓增生异常综合征而死亡的报告，这与既往治疗和/或淋巴细胞耗竭化疗有关。
表3. 按年份分列的死亡人数
生物标志物分析
在具有可评估样本的治疗患者（n=97） 中，输注后60个月时缓解仍持续的患者中位CAR-T细胞峰值水平（65.76个细胞/μL）似乎高于复发（35.27个细胞/μL）或未缓解的患者（12.08个细胞/μL；图3）。此外输注后第0天至第28天的CAR-T细胞曲线下面积（图3）以及根据肿瘤负荷标准化的 CAR-T细胞峰值水平也观察到相似趋势。
与以前的报告一致，在60个月时持续缓解的患者中观察到B细胞再生障碍和恢复。在输注后3年持续缓解的可评估患者分析中，91%（21/23）显示了多克隆B细胞的恢复和多样性，用免疫球蛋白κ（Igκ）和Igλ衡量，中位Igκ：Igλ比值为1.6。
图3. 早期CAR-T细胞扩增与持续缓解相关
讨论
对Ⅱ期ZUMA-1研究关键队列的5年更新分析表明，难治性LBCL患者的持久缓解和长期生存持续存在，没有新的安全性信号。5年后，在所有接受治疗的患者中，估计的OS率为43%，在达到CR的患者中为64%。重要的是，5年疾病特异性生存率为51%，支持axi-cel在大部分患者中的治愈潜力。
据报道，在既往接受≥2线治疗的患者中，axi-cel治疗难治性LBCL的中位OS为25.8个月，与其他已批准的DLBCL非细胞疗法相比似乎有利。与3个月时缓解状态与PFS之间相关性的研究结果一致，ZUMA-1中在第4周评估时达到CR的患者的DOR短于在第4周评估后达到初始CR的患者。然而，总体而言，达到CR作为最佳缓解的患者具有持久缓解。
axi-cel的安全性与之前的报告相似，并且在2年分析之后没有观察到与axi-cel相关的严重AE。axi-cel的药代动力学特征与之前的报告一致，包括观察到5年的持续缓解与早期CAR-T细胞扩增有关。关键B细胞亚群（包括记忆和初始B细胞免疫表型）的中位IGκ：Igλ比率和相对水平表明B细胞库重建至与健康个体相似的水平，这与早期观察结果一致，即长期功能性CAR-T细胞和B细胞发育不全不是该组织学中持久应答的先决条件。此外，虽然ASCT也可以为部分R/R DLBCL患者提供长期生存，但与CAR-T细胞疗法相比，较高的非复发死亡风险和满足条件的患者有限，导致了临床应用率降低。
随机化、Ⅲ期ZUMA-7研究证明了axi-cel在二线治疗中优于标准治疗，安全性可控。此外，最近的一份研究证明了axi-cel在一线治疗高风险LBCL患者的可行性。一线和二线中axi-cel的疗效与ZUMA-1所报道的相当，在一线和二线与三线中观察到更高的CR率（分别为78%，65%和58%），表明CAR-T细胞治疗对早期患者有良好的疗效。
总结
总体而言，这项多中心ZUMA-1研究的5年更新分析表明，axi-cel在难治性LBCL患者的OS率和疾病特异性生存期方面持续获益，而且没有新的安全性信号。重要的是，ZUMA-1研究的长期结果支持axi-cel对很大一部分侵袭性淋巴瘤患者的治疗潜力。
Sattva S. Neelapu,Caron A. Jacobson,Armin Ghobadi, et al; Five-year follow-up of ZUMA-1 supports the curative potential of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma;Blood (2023) 141 (19): 2307–2315. https://doi.org/10.1182/blood.2022018893
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