慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，发病率约为6.0/10万。尽管多年来，化学免疫疗法（包括氟达拉滨和环磷酰胺联合利妥昔单抗）是CLL的标准治疗，但随着以伊布替尼为代表的BTK抑制剂的出现，彻底改变了CLL患者的治疗格局。FLAIR研究是一项随机、对照、Ⅲ期临床研究，比较了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗联合方案（FCR）在既往未经治疗的CLL患者中的疗效和安全性。
Peter Hillmen教授等人报告了FLAIR研究的主要分析结果，并对主要研究终点（PFS）进行了首次正式中期分析，此外还对IGHV突变状态的风险分层子集进行了分析。该研究结果已发表于国际著名临床肿瘤学期刊The Lancet Oncology杂志，【血液肿瘤资讯】现整理如下，以飨读者。
研究方法
FLAIR研究是一项在初治CLL患者中进行的开放标签、随机、对照、Ⅲ期试验。该试验纳入了从英格兰、威尔士、苏格兰和北方尔爱尔兰的101家国家卫生服务（NHS）医院中招募的受试者。受试者以1:1的比例随机接受FCR治疗或IR治疗。
主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、MRD、MRD复发和再治疗的模式、随机化治疗后9个月时根据iWCLL标准评估的治疗缓解（包括完全缓解、部分缓解以及总体缓解）、安全性和毒性、通过欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷核心-30（EORTC QLQ-C30）和生活质量问卷-慢性淋巴细胞白血病16（EORTC QLQ-CLL16）评估的健康相关生活质量，以及通过Short-Form 12和EQ-5D评估的成本效益，以产生质量调整生命年。
研究结果
患者特征
2014年9月19日至2018年7月19日期间，共有771例患者被随机分配接受FCR（n=385）或IR（n=386）治疗（图1）。各组之间的患者和疾病特征都很均衡。患者的中位年龄为62岁（56~67岁），565例（73%）为男性，206例（27%）为女性；507例（66%）患者的WHO表现状态为0。771例患者中有6例患者（1%）存在17p缺失（FCR组和IR组各有3例）。FCR组中有1例（<1%）患者存在TP53缺失，而IR组中有2例（1%）患者存在TP53缺失。
图1.研究设计
疗效
在主要分析中，IR组和FCR组分别有59例（15%）和118例（31%）患者死亡或出现疾病进展。中位随访时间为53个月（41~61个月），IR组的中位PFS未达到，FCR组的中位PFS为67个月（HR 0.44；P<0.0001；图2A）。IR组的4年PFS率为85.6%，FCR组为73.0%。
图2.（A）PFS，（B）OS
在亚组分析中，IR治疗的PFS获益在大多数亚组中都可以观察到（图3）,并且各亚组之间没有显著的异质性。在IGHV未突变的CLL患者中，与FCR治疗相比，IR的PFS获益明显更优（HR 0.41；P<0.0001），但在IGHV突变CLL患者中无显著差异（HR 0.64；P=0.15）。同样，在ATM缺失的患者中，IR组的PFS明显优于FCR组（HR 0.29；P=0 0010）。
图3. PFS亚组分析
IR组和FCR组分别有31例患者（8%）和29例患者（8%）死亡。两组均未达到中位OS。IR组的4年OS率为92.1%，FCR组为93.5%。IR组与FCR组的OS没有差异（HR 1.01；P=0.96；图2B）。
在随机化后9个月，IR组有15例患者（3.9%）达到了骨髓uMRD,而FCR组中有213例患者（55.3%）达到了骨髓uMRD。在整个治疗过程中，IR组的外周血uMRD的累积发生率持续增加，但在FCR组中并未观察到这种情况。FCR组177例患者（46%）和IR组14例患者（4%）在试验期间的任何时候都达到了骨髓uMRD。同样，FCR组290例患者（75%）和IR组38例患者（10%）在试验期间的任何时候都达到了外周血uMRD。
对于至首次达到骨髓中uMRD的中位时间，FCR组为9.1个月，但IR组尚未达到（图4A）。同样，至首次达到外周血中uMRD的中位时间，FCR组为8.3个月，而IR组未达到（图4B）。
图4. (A)首次达到骨髓中uMRD的时间；(B)首次达到外周血中uMRD的时间
在随机化后9个月，FCR组中有233例患者（61%）达到了CR，IR组有81例（21%）达到CR。与FCR组相比，IR组达到CR的估计校正比值比为0.17（P<0.0001）。同样，在随机化后9个月，FCR组和IR组分别有339例患者（88%）和352例（91%）实现了总体缓解。与FCR组相比，IR组实现总体缓解的校正比值比估计值为1.41（P=0.15）。IR组中60例患者（16%）实现了淋巴细胞增多的部分缓解，FCR组中为零。当考虑在试验期间任何时间由研究者评估的达到总体缓解的受试者比例时，观察到了相似的结果。FCR组和IR组分别有93.0%和95.6%的患者达到了客观缓解。
安全性
对至少完成一次研究性治疗的762例患者进行了不良事件（AE）评估。随机化后1年内最常见的3级或4级AE为白细胞减少（FCR组54%的患者，IR组14%的患者)和贫血(FCR组14%患者，IR组3%患者）。任何级别的常见AE为疲劳（FCR组52%，IR组43%）和白细胞减少（FCR组64%，IR组21%）（表1）。
表1.随机化后1年内报告的不良事件
IR组白细胞减少的纵向发生率低于FCR组。在接受FCR治疗的378例患者中，有203例（54%）报告了严重AE，而在IR治疗的384例患者中，有205例(53%)报告了严重AE。两组中最常见的严重AE是感染。
最常见的死亡原因是非血液系统恶性肿瘤。在接受FCR治疗的患者中，29例死亡患者中有2例（7%）被认为可能与治疗有关，而接受IR治疗的30例死亡患者中有3例（10%）被认为可能与治疗有关。迄今为止，FCR组和IR组分别有7例和1例患者发生了MDS或ALL。FCR组和IR组分别有4例和3例患者出现了Richter转化。FCR组其他癌症的4年累积发病率高于IR组（17±3% vs. 7±4%；HR 0.46）。在FCR组中其他癌症的总发生率为5.0/100患者年,IR组为2.3/100患者年。在FCR组中，有11例患者（3%）死于全因感染，相比之下，在IR组中只有4例患者（1%）死于全因感染。
在FCR组中，47例患者在出现疾病进展或退出试验后接受了靶向治疗（BCL-2抑制剂、BTK抑制剂）。其中34例患者在疾病进展后接受了伊布替尼治疗。在IR组中，8例患者接受了靶向治疗。
讨论
据研究者所知，FLAIR研究是目前比较基于伊布替尼的治疗方案与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗化学免疫疗法的最大型的临床试验，并已显示与FCR组相比，IR组的PFS（主要研究终点）更优，HR为0.44（P<0.0001）。此外，FLAIR研究的亚组分析表明，在IGHV未突变的CLL患者中，IR治疗也具有PFS获益优势。
正如预期的那样，在FLAIR研究中，IR组中达到uMRD的患者相对较少，只有3.9%的患者在随机后的9个月内达到了uMRD。这表明在伊布替尼的基础上引入利妥昔单抗所带来的获益可能不大，这与Alliance试验和MDACC试验的结果一致。
FLAIR试验的一个显著特点是观察到了一定量的不明原因突然死亡或心源性猝死，这在IR组中更为常见。鉴于6例有高血压或心血管病史且在伊布替尼和利妥昔单抗治疗期间发生此类事件的患者在入组研究时正在接受ACE抑制剂治疗，这些因素的巧合可能混淆了ACE抑制剂分析的解释。
FLAIR数据表明，风险增加主要发生在开始服用伊布替尼之前的高血压患者中。接受ACE抑制剂治疗的患者风险明显略高，但相对风险并没有明显高于接受其他治疗的患者，任何差异都可能是由心血管疾病严重程度的差异而不是所给予的治疗引起的。事实上，在接受伊布替尼和利妥昔单抗治疗的患者中，117例患者（31%）在基线时报告了需要治疗的心脏病或高血压，157例患者（41%）在试验分析或死亡前末次随访时报告了这一点。因此，研究人员建议，对于已经接受高血压或其他心脏疾病治疗的患者，在开始伊布替尼治疗前应进行正式的心脏评估，对于患有严重心脏合并症的患者，应考虑替代性治疗。试验方案中也应纳入更严格的高血压监测和控制以及心脏评估，以确定管理这些问题是否会减少任何突发心脏事件，并且这些变化的影响应在未来的随访中更新。
总结
总体而言，FLAIR研究显示伊布替尼联合利妥昔单抗的治疗方案在PFS获益方面优于氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗的化学免疫疗法。两个治疗组间的OS没有差异，这可能是因为在接受氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗治疗后出现疾病进展的患者接受了有效的二线靶向治疗。然而，总体生存数据还不成熟，需要进一步的随访。
Peter Hillmen, Alexandra Pitchford, Adrian Bloor, et al; Ibrutinib and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (FLAIR): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial;Lancet Oncol 2023; 24: 535–52.
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