骨髓增生异常综合征（MDS）包括一组高度异质性的髓系恶性肿瘤，具有非常独特的自然病史（natural histories）。既往研究表明，MDS由造血干细胞功能扭曲、炎症和先天性免疫失调、细胞凋亡失调和多种基因组事件引起，分子学改变的组合可导致贫血、感染、出血和转化为急性髓性白血病（AML）的风险增加。大多数MDS患者会死于MDS并发症而非转化为AML，因此需要对MDS患者采取独特的治疗策略。更重要的是，并发症与克隆性造血和MDS之间的关系表明MDS与其他疾病（如心血管疾病）的发展之间存在相互作用。
MDS的国际预后评分系统（IPSS）及其修订版（IPSS-R）是最常用的分层系统。但IPSS-R在个体水平应用的准确度仍然有待提高，国际预后工作组近期提议将MDS相关的31个基因突变纳入IPSS-R，提出了新的临床分子预后模型IPSS-M，改善了风险分层。
在对MDS患者做出治疗决策时，还需要考虑其他几个重要因素，包括患者年龄、并发症的类型和严重程度、血细胞减少的显著性和数量、输血需求、特定基因组改变的存在（现在通过IPSS-M计算）、原始细胞百分比、细胞遗传学特征、异基因造血干细胞移植（allo-SCT）的可能性，尤其重要的是去甲基化药物（HMA）治疗史，因为接受过HMA治疗的MDS患者的生物学和自然病史与既往未接受过HMA治疗的患者存在很大差异，即使他们的IPSS和IPSS-R评分相似。
诊断
MDS的诊断通常基于血细胞是否减少，并通过骨髓穿刺和活检来确诊。这两种方法提供的信息有所不同，骨髓穿刺可以详细评估细胞形态和原始细胞百分比，而骨髓活检可确定骨髓细胞构成和结构。
MDS有许多形态学分类，最近的是2022年WHO分类（表1）。根据该分类，MDS现在称为骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasm），但首字母缩写仍为MDS。然而，本文作者认为改变名称是错误的，因为这些疾病显然是一种综合征，而不仅仅是肿瘤。例如，这可以通过其与并发症的关联来证明。此外，ICC也提出了类似的理论。本文作者认为，MDS中原始细胞的百分比仍应考虑<20%。因为与AML患者相比，MDS的预后相似，而将原始细胞百分比降低至10%没有科学意义，因为预后不等同于诊断。假如按照上述理论，仅仅是因为它们预后均较差，或靶点相同（如AML和胶质母细胞瘤中的IDH突变），那所有具有高危风险因素（如p53 突变）的疾病都可以使用同一个名字来描述（包括实体瘤和血液肿瘤）。此外，MDS在形态学上也与AML不同。
表1. WHO MDS分类第五版
众所周知，MDS的细胞遗传学模式具有非常高的异质性。细胞遗传学对于预测患者的预后和在部分患者亚组中选择最有效治疗方式具有重要意义。MDS的最新细胞遗传学风险分类纳入了5个不同的亚组，包括20个不同的基因异常（图1）。但MDS的细胞遗传学模式不稳定，并且相当一部分患者可随着疾病的发展获得额外的细胞遗传学改变。这种现象与转化为AML的风险增加和生存率下降有关。据报道，评估大结构染色体变化的新技术，如光学基因组图谱，能够进行细胞遗传学分析而不需要培养骨髓细胞或谱带解释，从而降低检测失败率。
图1. MDS的细胞遗传学分类
包括流式细胞术、荧光原位杂交（FISH）和基因组测序技术在内的许多其他检测方法可辅助诊断MDS。流式细胞术可以帮助识别异常的表型模式，并有助于识别轻度异型增生患者。由于MDS的细胞遗传学改变具有显著的异质性，因此没有证据表明FISH探针可以替代常规的20分裂象细胞遗传学分析。因此，作者认为FISH和流式细胞术不应该被认为是MDS患者常规检查的一部分，而应该在特定情况下使用。由于在MDS中发现了多种基因突变，我们现在可以利用临床工具对MDS患者进行分子注释，这些工具还可以用来补充其他诊断工具。大多数MDS患者携带至少一个或多个体细胞突变，包括DNA甲基化、染色质调控、RNA剪接、转录调控、DNA修复、黏连蛋白功能或信号转导。
意义未明的特发性血细胞减少（ICUS）、潜质未定的克隆性造血（CHIP）和意义未明的克隆性血细胞减少症（CCUS）
由于MDS的诊断是基于形态学的评估，它可能是主观的，特别是在早期低风险疾病和轻度异型增生的患者中。据计算，近20%的患者在初次就诊时可能出现诊断差异。一般来说，原始细胞过多的患者诊断很明确。而问题在于没有过多原始细胞的患者中，其诊断是基于异型增生。需要对异型增生证据极少或没有异型增生诊断证据的患者进行临床评估，这些情况下建议排除血细胞减少的其他诱因，常规检查包括贫血和血小板减少的分析，并排除失血或炎症的诱因。当怀疑MDS时，需要考虑胃肠道的评估。一旦排除了血细胞减少症的其他潜在诱因，包括细胞遗传学评估、流式细胞术以及最近的DNA测序等在内的其他诊断工具，可以帮助确定诊断并预测患者的预后。有血细胞减少但无异型增生的患者被认为是ICUS。其中一部分患者可能存在细胞遗传学异常或髓系恶性肿瘤常见的体细胞突变。在无MDS诊断标准的血细胞减少症情况下存在体细胞突变的患者，现在被认为是CCUS。这一区别得到了以下数据的支持：尽管接近25%的ICUS患者最终可能发展为MDS或AML，但在存在克隆性突变的情况下，这种风险在5年时可从9%显著增加到82%，特别是在存在高度预测性突变模式的情况下
因此，ICUS、CCUS和MDS之间的详细评估和仔细鉴别诊断是必要的（表2）。在没有血液疾病证据的老年患者的造血细胞中也有克隆性体细胞突变的报道。这被认为是与年龄相关的CHIP。克隆性造血也被确定为治疗相关MDS和AML的风险因素。有克隆性造血的患者发生MDS的风险也会增加。对CHIP或CCUS患者进行评估和潜在治疗很有必要。这是基于CHIP/CCUS与其他系统性疾病（如心血管疾病）的关系，以及通过治疗CHIP/CCUS可以防止进展为髓系肿瘤（MN）的假设。许多中心正在开发“CHIP诊所”和临床试验。潜在的靶点包括IL-1、剪接改变和IDH突变等。最近，Weeks等人提出了CHIP/CCUS的预后模型。此外，ASH 2022的数据表明，CHIP/CCUS中最常见的突变是DNMT3A。这与进展为MN的频率相对较低有关。该数据可能指导正确选择需要治疗或更强化的干预的CHIP/CCUS患者。
表2.ICUS/CHIP/CCUS的特点
需要特别注意的是具有MDS/MPN特征的患者。目前，除慢性粒单核细胞白血病外，尚未完全了解MDS/MPN患者的自然史。值得注意的是，特定的MDS/MPN亚型具有特殊的突变特征，可能从特定的治疗方法中获益。例如，伴环形铁粒幼细胞和血小板增多的MDS/MPN患者通常存在SF3B1和JAK2突变，可能将获益于来那度胺治疗。
风险分层
MDS患者的预后具有非常大的异质性，因此需要开发预后系统以进行风险分层，并有助于治疗的时机和方案的选择。除了形态学分类的内在预后价值外，还有许多预后评分系统正在用于MDS。
与IPSS相比，IPSS-R包括不同的血细胞减少临界点，并纳入了更全面的细胞遗传学评分，现在是评估风险的标准工具。而最近发表的IPSS-M也已得到多个中心的验证，其使用的是来自24个中心的2957例患者的数据，包括关于p53的详细信息，并纳入了16个基因。但该工具尚未在特定患者亚组中进行测试，例如那些接受低甲基化药物治疗或HMA失败的患者。
同样，低风险患者的自然病史也具有非常大的异质性。本文作者通过IPSS评估了大量低风险或中风险-1患者的结局，发现低风险MDS患者的预后差异显著，并由此开发了低风险MDS特异性预后评分。这对于低风险患者的特异性干预具有重要意义。该模型已在多个试验中得到验证，并被用于识别预后不良的低风险患者（这些患者可能是早期干预的潜在获益者）。新的IPSS-M将有助于阐明低风险（如二倍体细胞遗传学和原始细胞百分比低）患者的预后。
MDS好发于患有并发症的老年患者中，而上文讨论的预后系统在计算MDS患者的自然病史时均未引入并发症的影响。为了研究这个问题，本文作者及其团队在500例MDS患者队列中使用了一种综合的并发症评分，称为ACE-27。并发症对生存率有显著的独立影响，因此可以制定一个包含年龄、IPSS和ACE-27评分的预后评分。使用IPSS-R联合ACE-27也获得了相同的结果。这些数据表明MDS需要增加并发症评分。
其他预后评分系统包括增生低下型MDS和治疗相关MDS系统。然而，传统的风险分层模型，如IPSS-R、MDACC模型或WPSS在治疗相关MDS中似乎同样有效。应注意，t-MDS的预后与细胞遗传学改变密切相关：二倍体患者的预后与初治患者的预后无差异。
细胞遗传学和分子学改变
在过去的十年中，发表了许多非常重要的研究，描述了MDS中多种基因突变的发生率和临床影响的综合分析。常见突变频率见表3。
RUNX1，TP53或EZH2等基因突变始终与不良预后相关，而剪接因子SF3B1的突变与预后良好和生存期延长相关。
表3.MDS中基因突变的报告频率
风险适应性治疗
2023年MDS治疗的当前概念框架
本文将患者分成六类：首先是无MDS形态学诊断的患者亚组，包括ICUS、CHIP和CCUS。接下来，将MDS患者分为低风险和高风险，但根据其是否曾暴露于HMA进一步细分：低风险、低风险HMA失败、高风险和高风险HMA失败。最后一组是MDS演变为AML的患者（预后极差），特别是在基于HMA的治疗后。
图2. MDS患者的当前治疗策略
ICUS/CHIP/CCUS的治疗
ICUS患者进展为MN的风险非常低，这些患者可以进行社区随访。而CHIP和CCUS患者伴有分子生物学改变,因此需要更频繁地进行随访(尤其是CCUS患者)。在本研究小组中，根据血细胞减少的程度和突变类型，每6~12个月对这些患者进行一次外周血分析。另一个重要发现是，与ICUS患者相比，CHIP/CCUS不仅转化为MN的风险增加，而且相关并发症的风险也有所增加。因此，针对这些并发症（即心血管疾病）的治疗是有必要的，并且应该在临床试验中进行监测。
此外，需要特别注意的是CHIP/CCUS患者中既往接受过其他恶性肿瘤治疗的患者。Wong等人的研究表明，在治疗相关肿瘤（T-MN）患者中，p53突变可在接受任何原发性恶性肿瘤治疗之前获得的患者骨髓标本中检测到。这一发现很重要，因为它表明用于治疗原发性恶性肿瘤的化疗或放疗可能不会引起DNA损伤，但克隆性突变的造血细胞会随着时间的推移而扩增。基于这一概念，Takahashi和Padron等人在两项独立但平行的研究中证实，接受其他恶性肿瘤治疗的CHIP/CCUS患者进展为T-MN的风险很高。值得关注的是，来自这两位研究者的数据表明，这种现象不仅限于p53，而是在CHIP/CCUS中任何其他基因突变都可以观察到。 MD安德森的一项研究则表明，淋巴增生性或多发性骨髓瘤患者接受自体干细胞移植治疗后有发展为治疗相关肿瘤的特殊风险。
建议：ICUS/CHIP/CCUS患者不应接受治疗，而应优先在专门的“CHIP”诊所接受随访。应注意并发症的治疗。如合适，可考虑进行临床试验。
低风险MDS患者的治疗
该亚组患者的治疗是基于输血需求。一般而言，通常对非输血依赖性患者进行观察，直至输血依赖，但这一概念目前仍具有争议。以下是目前可用于低风险MDS患者的药物建议总结。
红细胞生长因子支持：使用红细胞生成刺激剂（ESA）是常见的疗法。目前已有多款ESA可用。根据研究的不同，缓解率从30%到60%不等。
在大多数伴有显著性贫血且无其他血细胞减少的低风险MDS患者中，ESA联合或不联合G-CSF治疗并不是禁忌。数据表明，早期引入这些药物更有效。通常，本文作者会选择维持治疗至少3个月以判断疗效，在有反应的患者中继续治疗，直至失去输注效果。值得一提的是，可以等待COMMANDS试验（旨在评估罗特西普作为未接受过ESA治疗的红细胞输注依赖型较低危MDS成人患者一线治疗对比ESA治疗的疗效和安全性）的研究结果，上述建议可能会有所改变。
罗特西普：基于Medalist试验的研究结果，美国FDA已于2020年批准了罗特西普。目前罗特西普已成为对ESA无应答、失去应答或不适合ESA的RARS患者的标准治疗。
来那度胺：来那度胺已获批用于低风险MDS伴5q-染色体异常的贫血患者的治疗。Ⅲ期AZA-004试验比较了两种不同剂量的来那度胺（每天口服5和10 mg）与安慰剂的疗效。结果显示，每日10 mg组为优效组，且在接受来那度胺治疗的患者中，转化为AML的发生率没有增加。重要的是，MDS-003试验的部分研究数据表明，对治疗有反应的患者生存期更长。
尽管目前的数据支持患者在出现输血依赖时再开始接受来那度胺治疗，但来自多中心RevMDS研究的一个亚组分析数据显示，381例接受10mg/d来那度胺治疗的患者中，对Hgb<10 g/dL的输血非依赖性患者进行早期干预可能与红细胞反应（erythroid responses）有关。随后，Diez-Campelo等人在ASH 2023上发表了一项研究报告：研究者将60例输血非依赖性的del5q-MDS患者随机分配至5mg来那度胺组或安慰剂组，并检测各组的无输血生存期（TFS）。低剂量来那度胺组的TFS未达到（P=0.003），安慰剂组的TFS少于1年（P=0.005）。 此外，来那度胺组的细胞遗传学应答率为94%，而安慰剂组为0%。重要的是，没有证据表明p53突变患者的转化风险增加。
总体而言，来那度胺在低危MDS、贫血、血小板正常和del5q患者中的良好疗效使其成为该患者亚组的标准治疗，缓解患者的生存期数据进一步证实了这一点。但本文作者不考虑将该药物用于血小板减少症患者。基于Ⅲ期随机研究的结果，来那度胺可认为是特定非del5q-MDS红细胞输注依赖性患者的一种治疗选择。建议在开始来那度胺治疗前评估 del5q-MDS患者的TP53突变状态。尽管目前的证据不支持TP53突变患者暂停来那度胺治疗，但应密切监测这些患者的疗效不足、无效或进展情况。Sintra-Rev研究的最终报告也支持在del5q-MDS非输血依赖患者中使用低剂量来那度胺。
氮杂核苷类（Azanucleosides）:目前已有三款氮杂核苷类药物获批用于MDS治疗，包括阿扎胞苷和地西他滨和口服地西他滨/cedazuridine（口服dac/ced，ASTX 727）。
表4. 来自3项在低风险MDS中减毒HMA给药的随机试验的结果
阿扎胞苷和地西他滨在美国用于输血依赖性低风险疾病的患者。大多数接受这些药物治疗的患者为生长因子支持或来那度胺治疗失败或不适合的患者。尽管随机研究的结果将有助于确定这些药物是否可以改变低风险疾病的自然病史，并作为一线治疗或生长因子支持后的标准治疗，但最近的数据支持低剂量使用，尤其是在具有更多不良风险特征的患者中。未来口服HMA可能为低风险MDS患者带来获益。
免疫治疗：MDS患者的其中一个特征是细胞免疫和先天免疫失调。基于此，使用免疫调节剂在MDS可能具有治疗益处是合乎逻辑的。NIH小组率先采用了这些方法。研究的药物包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢菌素、类固醇。NIH小组还开发了一种算法来预测对这类药物的反应。该模型纳入为年龄较小、HLA-DR15阳性和输血依赖持续时间较短的患者。使用该算法，NIH小组报告称，阿仑珠单抗（一种抗CD52抗体）在预计对免疫抑制治疗有反应的MDS患者中具有显著活性。
总体而言，大多数老年患者无法耐受ATG，多数患者接受某种形式的支持治疗，包括环孢素、生长因子和类固醇，但其影响也未知。年轻的重度低增生性MDS患者应考虑尽快行allo-SCT；对于不适合移植的患者，建议联合使用马抗胸腺细胞球蛋白。在报告其他临床试验的更多数据之前，目前不推荐使用阿仑珠单抗。此外艾曲波帕的数据也值得关注。
allo-SCT：即使是年轻的低风险疾病患者，通常也不建议进行allo-SCT。Cutler等人使用Markov模型的数据表明，allo-SCT的预期早期死亡率不能被allo-SCT的潜在生存获益所克服。Koreth等人使用另一种Markov模型证实了这一结果，研究者分析了降低移植强度对老年MDS患者的影响。低风险疾病的患者并没有从这种毒性较小的移植方法中获益。在一项描述了438例低风险MDS患者在HMA治疗失败后的生存结局的研究中，接受allo-SCT的患者的总生存期明显长于未接受进一步治疗、接受常规化疗或研究性药物的患者（中位生存期分别为39个月、10个月、28个月和17个月）。
总之，通常不建议初诊时风险较低患者进行allo-SCT，也就是说，由于供者鉴定所需的时间，作者将所有潜在的候选患者转诊进行移植咨询，以预测未来的需求。对于适合allo-SCT且接受过多种治疗（生长因子、来那度胺、阿扎胞苷等）的患者，应考虑进行移植。这些患者也可能从临床试验中获益。年轻的低增生性MDS患者应考虑接受allo-SCT。
MDS中的支持性治疗措施：MDS患者可采用多种干预措施，包括预防性抗生素和铁质螯合剂。根据作者的经验，未接受治疗的孤立性中性粒细胞减少症和MDS患者的感染风险没有明显增加，因此不支持推荐使用预防性抗生素。预防性抗生素通常用于这些患者的积极治疗。MDS中铁积累是常见的。但其在MDS中的影响尚未被完全了解。一项评估铁螯合治疗对输血依赖性低风险MDS患者总生存期影响的研究报告显示，接受螯合治疗的患者从输血依赖开始的中位总生存期较长（5.2年vs. 2.1年，P<0.001）。在调整了年龄、虚弱、合并症和R-IPSS的配对分析后，这种生存优势仍然存在。NCCN指南建议在铁蛋白水平高于2500 ng/mL的患者中使用螯合治疗。但铁蓄积也可能在导致AML转化以及并发症感染的风险增加。
对于没有接受某种形式细胞毒或免疫抑制治疗的孤立性中性粒细胞减少症和MDS患者，不建议常规使用抗生素。对接受积极治疗的患者使用预防性抗生素。铁蛋白水平超过2500ng/mL的患者可接受铁螯合治疗，这些患者还可以考虑参与铁螯合的临床试验。
促血小板生成素受体激动剂：一些研究已经探讨了血小板生成素激动剂在低风险MDS和血小板减少症患者中的应用。一项评估罗普司亭单药治疗60例IPSS“低”或“中-1”和血小板减少症（定义为血小板计数≤50×109/L）患者的扩展性研究中，报告了57%的血小板应答，中间缓解持续时间为33周，只有2例患者进展为AML。一项评估了另一种血小板生成素激动剂艾曲泊帕在低风险MDS患者中的疗效和安全性的Ⅱ期优效性EQoL-MDS研究的Ⅰ期单臂随机部分的结果显示，与安慰剂组相比，艾曲波帕组的血小板应答率显著更高（47% vs. 3%，P=0.0017）和出血事件更少（14% vs. 42%，P=0.0025）。未观察到白血病转化的差异（12% vs. 16%，P=0.81）。
尽管促血小板生成素激动剂激动剂的应用前景较好，但在获得更多确证性研究数据之前，应将其应用限制在临床试验中。应谨慎使用促血小板生成素激动剂，可能仅用于无其他选择的难治性患者。
复发/难治性低风险MDS患者的治疗和低风险MDS的试验性新药
低风险MDS患者通常采用序贯治疗。在最近的一项大型、多中心、回顾性研究中，纳入了1698例低风险非del5q MDS患者，其中120例患者的早期ESA失败与AML进展的高风险相关。在单变量和多变量分析中，包括HMA、来那度胺和研究性药物在内的二线治疗似乎都不能显著改善这些患者的OS。尽管高异质性的回顾性分析存在局限性，但这可能表明，至少对一些低风险患者而言，考虑早期疾病缓解治疗（DMT）可能是一种选择。一项回顾性研究评估了DMT时间对508例TD低风险MDS患者实现TI可能性的影响，提示早期（TD开始后≤3个月）来那度胺或HMA干预可能与较高的TI发生率相关。在一项随机Ⅲ期研究中，在131例RBC输注依赖性低风险ESA难治性非del5q MDS患者中比较了来那度胺10mg/d单药或与ESA联合用药后红细胞反应率分别为23.1%和39.4%（P=0.044），中位缓解持续时间分别为18.1和15.1个月（P=0.47）。尽管生长因子支持应被作为前线治疗，但这些新数据表明早期使用疾病修饰疗法药物（disease modifying agents）可能是合理的选择，然而，还需要开展随机临床试验来支持这种治疗方法。
来那度胺或氮杂核苷治疗失败的患者可能会获益于临床试验或allo-SCT。对于低风险MDS和HMA治疗失败的患者，估计的生存期为14~17个月。目前正在研究一些治疗低风险MDS的药物，包括口服阿扎胞苷和口服dec/ced，Toll样受体信号传导拮抗剂如OPN-205、p38 MAPK（ARRAY-614）、司妥昔单抗、硼替佐米、鲁索替尼。但到目前为止，这些研究都没有显示出足够的活性，因此需要进行更大的研究。在不适合全血细胞移植的患者中，HMA治疗失败的低风险MDS仍是一个尚未满足的临床需求。最近有报告显示，端粒酶抑制剂imetelstat在ESA后的输血依赖性低风险MDS患者中优于安慰剂。这一研究结果预计将于2023年发布。
总之，目前尚无药物获批用于治疗HMA治疗失败的低风险MDS患者，唯一的有效选择是allo-SCT，或者应考虑让患者参加临床试验。
新诊断的高风险MDS患者的治疗
自本文的上一版本以来，高风险MDS患者的治疗选择没有显著变化。氮杂核苷类药物仍然是大多数患者的标准治疗。
氮杂核苷类药物：在两个主要的随机多中心试验中，对阿扎胞苷在较高风险的MDS中的疗效进行了评估：CALGB 9221136和AZA-001研究。在CALGB 9221136研究中，191例MDS患者被随机分配到阿扎胞苷组和最佳支持性治疗（BSC）组。患者中位年龄为68岁。阿扎胞苷组60%的患者对治疗有反应，而BSC组患者中只有5%有反应（P<0.0001）。接受阿扎胞苷治疗的患者至白血病转化或死亡的中位时间为21个月，而BSC组为12个月（P=0.007）。没有观察到生存率的显著差异。一项里程碑分析结果表明，最初接受阿扎胞苷治疗的患者或在纳入研究后6个月内交叉接受阿扎胞苷治疗的患者具有生存优势（P=0.03）。与BSC相比，阿扎胞苷治疗患者的生活质量显著改善。
AZA-001研究旨在评估与标准治疗方案[包括BSC、低剂量阿糖胞苷（ara-C）或AML样治疗]相比，阿扎胞苷治疗能否可改善生存率。结果显示，接受阿扎胞苷治疗的患者的中位生存期显著优于标准治疗方案：24.5个月vs 15个月（P=0.0001）。阿扎胞苷显著延迟了AML的进展，RBC输血需求和感染率也得到显著改善。阿扎胞苷的生存优势与年龄（包括>75岁的患者）、骨髓原始细胞百分比（包括具有20%~30%原始细胞的患者，现在使用WHO标准归类为AML）或核型无关。
总之，氮杂核苷类是大多数高危患者的标准治疗。尚无研究比较阿扎胞苷与地西他滨，尽管缓解率似乎相似，但在一项随机试验中，仅阿扎胞苷可改善生存期。基于此，考虑阿扎胞苷标准治疗作为高风险MDS的一线治疗。
AML样化疗：在高风险MDS中，AML样方案通常使用经典的蒽环类药物——阿糖胞苷联合治疗，类似于初治AML中使用的药物。当用于MDS或MDS后AML时，AML样治疗的CR率较低（40%~60%），CR持续时间（中位持续时间为10~12个月）较短，并且往往与AML中观察到的更长的再生障碍期相关。此外，MDS患者的中位年龄增加也降低了AML样治疗的可行性。对AML样治疗有反应的最重要预后因素是核型和TP53突变的存在：具有不利核型(-7/del 7q或复杂核型)或TP53突变的患者CR率低，缓解持续时间短。这一点非常重要，因为至少在AZA-001研究中，86例7号染色体改变的患者使用阿扎胞苷与其他治疗相比具有显著获益。同样，其他前瞻性和回顾性研究报告，与野生型TP53相比，TP53突变的MDS或AML患者对阿扎胞苷或地西他滨的反应相似或更高。目前，AML样治疗仅推荐用于具有有利核型的相对年轻患者，这些患者也可能获益于allo-SCT。
总之，AZA-001研究未能（AML样治疗的样本量过小）证明阿扎胞苷相对于AML样治疗的优效性，其原因是大多数研究者不认为其患者适合AML样治疗。在作者的实践中，AML样治疗仅限于对治疗反应可能性较高的年轻患者，如二倍体患者或可能获益于allo-SCT的患者，且很少在老年患者或高危细胞遗传学特征或TP53突变患者中使用AML样治疗。
allo-SCT：据报道，allo-SCT是高风险MDS的唯一治愈性治疗方法。部分研究的结果报告了约30%~50%的患者的DFS延长。然而，其使用主要限于有合适供体的年轻患者。目前移植技术的进步允许考虑纳入老年患者。研究表明，降低强度的预治疗可能能够在MDS患者中实现相似的无复发生存期和总生存率，并且并发症和疾病风险指数可能比年龄本身更相关。这将会使更多的老年患者受益于这种潜在的治愈性疗法。
关于allo-SCT在MDS中的使用需要考虑几个实际问题，包括移植的时机以及如何处理在allo-SCT前对HMA治疗达到完全缓解的患者。应告知所有可能接受 allo-SCT的患者移植的可能性，最好是患者入组allo-SCT的MDS临床试验。尽管高风险MDS患者应考虑allo-SCT，但在高危细胞遗传学特征（如TP53突变）的患者中可能并非如此，对于这类患者，作者认为只有供体可用、移植前获得缓解、以及移植后可接受低剂量阿扎胞苷或地西他滨治疗时，才可能考虑移植。移植后复发高风险患者也可考虑使用低剂量阿扎胞苷。
高风险MDS的临床研究方案
AZA-001试验的结果仍然代表了高风险疾病患者的最佳治疗标准。在该研究中，高风险MDS患者随机接受阿扎胞苷治疗或研究者选择的治疗。阿扎胞苷组的总生存期（24个月）明显优于对照组。虽然有争议，但这些结果仍然是这类患者中最佳的随机试验数据，因此近期已有多个临床试验探索了以阿扎胞苷为基础的联合疗法（表5）。
表5. 高风险MDS患者的一线联合治疗
建议：如果合适，所有MDS患者应尽可能考虑参加临床试验。
HMA治疗失败仍然是MDS中主要未满足的需求
HMA治疗失败的患者的预后非常差。生存期为15~17个月的低风险患者与生存期为4~6个月的高风险失败患者的自然病史截然不同。一项多激酶抑制剂rigosertib治疗HMA失败的高风险MDS患者的研究确定了高风险类别中的两个患者亚组：原发性失败者（从未对HMA治疗有反应）和继发性失败者（HMA治疗后复发）。目前，还没有任何疗法被证明对这类患者有显著疗效。对于具有较高风险的HMA治疗失败的患者，目前正在研究的药物包括rigosertib、维奈克拉、guadecitabine等。
细胞遗传学和分子NGS数据在决定HMA失败MDS患者的治疗，特别是是否采用AML样方法时具有参考价值。在复发/难治性MDS患者中进行的氯法拉滨和低剂量阿糖胞苷Ⅱ期试验的数据表明，在具有二倍体细胞遗传学的患者中，较低剂量的氯法拉滨和低剂量阿糖胞苷联合与显著的缓解率改善相关，中位生存期为22个月。
建议：所有复发/难治性的高风险MDS患者均应考虑参加临床试验或接受allo-SCT。
将精准医学纳入MDS
MDS研究的主要进展之一是纳入了NGS检测，并已逐步应用于在临床实践中。这不仅使人们能够更好地理解和预测这种疾病，而且还能为部分MDS患者选择更有针对性的疗法提供依据，包括携带SF3B1、IDH2、IDH1、Flt-3、p53和NPM1突变的患者。例如，据报道近10%的MDS患者存在p53基因突变。其中大多数与治疗相关，具有复杂的细胞遗传学，因此预后非常差。这些患者往往对常规化疗有耐药性，尽管似乎对基于HMA的治疗敏感，但缓解时间短，预后仍然不佳。重要的是，p53突变的存在与移植后非常高的复发率有关。
建议：在基线和每次对MDS患者进行治疗决策时使用NGS panel。
结论
更好地了解MDS的病理生物学有助于开发更多的MDS新疗法。此外，随着allo-SCT的引入，MDS患者的治疗前景已有所改变。罗特西普是自2006年以来首个获批用于治疗MDS的药物。随后是2020年获批的口服地西他滨/cedazuridine。本文作者预计，2023年，随着COMMANDS、iMERGE研究以及2项在高风险MDS患者中开展的大型Ⅲ期临床试验（Verona和Enhance）结果的公布，MDS患者的治疗格局将得到进一步改善。
Garcia-Manero G.Myelodysplastic syndromes: update on diagnosis, risk-stratification, and management.Am J Hematol . 2023 Jun 8. doi: 10.1002/ajh.26984.
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