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前沿 | 同日两篇《自然》：男性寿命更短、更容易患癌，都得怪这条Y染色体！

2023年06月28日

▎药明康德内容团队编辑

众所周知，男性的平均寿命不如女性长。多种癌症的发病率男高女低，是导致男女寿命差距的一个主要原因。不仅大多数类型的癌症更容易发生在男性身上，男性癌症患者的预后也普遍比女性患者要差一些。

为什么会这么“不公平”？当然我们会容易想到这可能和男女生活习惯上的差异有关，比如男性抽烟、喝酒等不健康行为的比例更高。这些环境因素确实一定程度上提高了男性患癌的风险，削减了寿命，但这并不是全部。

一些新的研究逐渐注意到，男性寿命短、更容易患癌、癌症结局更差，问题可能都出在那条特殊的Y染色体上。

图片来源：123RF

随着年龄的增长，一些男性的部分细胞会逐渐失去Y染色体，这个现象被称为LOY（即Loss of the Y chromosome），并不罕见。在2022年《科学》期刊发表的一篇论文中，科学家们就指出，白细胞大量丢失Y染色体的男性，死于心血管疾病的风险会明显升高。

本周，《自然》期刊同时发表了两篇论文，再次说明Y染色体的重要性：这和染色体不仅决定了人类的生物学性别，也和身体的抗癌能力密切相关。

其中由美国西达赛奈医学中心（Cedars-Sinai Cancer）主导的一项研究，强调了Y染色体丢失会促进癌症恶化。“这项研究首次在Y染色体缺失和免疫系统对癌症的反应之间建立了一种前所未有的联系。”论文通讯作者Dan Theodorescu教授指出。

研究人员以膀胱癌为例展开了调查，10%~40%的膀胱癌病例中可以观察到Y染色体丢失的现象。他们首先研究了300名男性膀胱癌患者的临床数据，识别出Y染色体缺失与手术切除治疗的预后较差存在关联。

▲接受手术治疗的男性膀胱癌（MIBC）患者中，Y染色体丢失的亚组（Y_low）预后较差（图片来源：参考资料[1]）

为了找出背后的原因，研究人员随后分别观察了体外培养的膀胱癌细胞系，和移植到小鼠体内的膀胱癌细胞。实验结果显示，Y染色体完整的肿瘤与缺失Y染色体的肿瘤在体外以同样的速度生长；然而，在免疫系统完整的小鼠体内，缺失Y染色体的肿瘤展现出了明显更快的生长速度，变得更具侵袭性。

这一结果意味着，当细胞失去Y染色体，它们会抑制肿瘤微环境中的T细胞使其耗竭，从而避开免疫系统的攻击。

不过，这类癌症也因此暴露了它们的弱点。研究人员指出，相比Y染色体完整的肿瘤，缺失Y染色体的肿瘤会对免疫疗法更加敏感，因为免疫疗法能够在一定程度上逆转T细胞的耗竭，增强免疫系统的抗癌能力。

▲Y染色体丢失的男性膀胱癌患者对特定类型免疫疗法（抗PD1检查点阻断疗法）的响应增加，总生存率提高（图片来源：参考资料[1]）

事实上，研究人员比较了一组男性膀胱癌患者的临床试验数据，确实发现相比Y染色体完整的患者，Y染色体缺失的患者在接受免疫检查点抑制剂（抗PD-1抑制剂）的治疗后总生存率更高。

《自然》同期发表的另一项研究同样揭示了Y染色体与癌症之间的重要关系。

得克萨斯大学安德森癌症中心的研究团队把目光锁定在了结直肠癌上。结直肠癌是性别差异尤为突出的一类癌症：在男性中更容易发生转移，死亡率更高。

研究人员模拟人类结直肠癌的致癌基因突变KRAS构建了小鼠模型，观察到雄性小鼠发生癌转移的频率更高，存活率更低，与人类身上观察到的结局一致。

结合转录组学分析，这支研究团队发现，组蛋白去甲基化酶家族的一个成员KDM5D发生了基因表达的上调，驱动肿瘤侵袭和免疫逃逸。而这一基因正位于Y染色体上，很可能是KRAS驱动的结直肠癌进展存在性别差异的一项基础。

根据这些新发现，现在研究人员不仅对男性为什么普遍癌症发病率更高、临床结局较差的理解越来越清晰，也正在相应地开发新的治疗策略，寻找新靶点，降低与性别相关的癌症风险。

参考资料：

[1] Hany A. Abdel-Hafiz et al., (2023) Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity. Nature DOI: 10.1038/s41586-023-06234-x

[2] Jiexi Li et al., (2023) Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer. Nature DOI: 10.1038/s41586-023-06254-7

[3] Loss of Y chromosome in men enables cancer to grow. Retrieved June 21, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/992885

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责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2023年06月28日

刘敏

郑州大学第一附属医院 | 肿瘤内科

男性的平均寿命不如女性长。多种癌症的发病率男高女低，是导致男女寿命差距的一个主要原因。

2023年06月28日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

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