套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤亚型，在中国占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2.6%~5%。MCL的临床过程具有异质性，其中高度侵袭性患者诊断时即需要治疗，也有部分散在惰性患者可延迟初始治疗长达数年。近年来，MCL的治疗取得了很大进展。含有大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）的诱导免疫化疗和自体造血细胞移植（AHCT）为年轻患者带来了生存获益。对于年龄较大或伴有显著合并症的患者，则采用强度较低的诱导治疗方案[如苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案和硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（VR-CAP）方案]更为合适。AHCT、R-CHOP或BR后利妥昔单抗维持治疗也已被证明可改善MCL患者的生存结局。值得注意的是，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已被证明具有高缓解率并可改善复发或难治性（R/R）MCL患者的生存结局。最近的临床研究表明含BTKi的治疗方案在初治MCL患者中也带来了临床获益。然而，目前仍缺乏MCL患者一线BTKi治疗的真实世界数据。
蔡清清教授、邹德慧教授、周辉教授和张会来教授作为共同通讯作者，于International Journal of Cancer发表了一项回顾性队列研究结果。这项多中心回顾性队列研究是在中国的大规模MCL患者人群中开展的，评估了含BTKi方案一线治疗在真实世界临床实践中的影响，并评估了乙型肝炎病毒（HBV）感染高患病率患者队列中HBV再激活的风险。
研究方法
这项回顾性队列研究纳入了2000年1月至2020年12月期间在Chinese Hematologist and Oncologist Innovation Cooperation of the Excellent（CHOICE）协作组9家中心的1261例连续新诊断MCL患者。MCL由每个机构的血液病理学家根据WHO标准诊断。在最终分析时排除缺失关键数据（例如，分期、治疗或结局）的患者。
研究结果
患者特征
总共筛查了1372例患者，1261例被纳入最终分析（图1）。诊断时的中位年龄为59岁（15~91岁）；72%（912/1261）的患者小于65岁。48%的患者的MIPI风险较低，28%的患者为中等风险，19%的患者为高风险。147例患者（12%）的疾病分期为Ⅰ/Ⅱ期，其余1114例患者（88%）为Ⅲ/Ⅳ期。母细胞样/多形性MCL的发生率为9%，骨髓受累的发生率为31%。
图1. 患者纳入和治疗概述
治疗模式
最常见的一线治疗是免疫化疗，其中34%的患者接受了R-CHOP，21%的患者接受了R-HD-AraC方案，3%的患者接受了BR。11%的患者将BTKi作为一线治疗的一部分；17%的患者在诱导治疗后接受利妥昔单抗维持治疗；12%的年轻患者接受AHCT巩固治疗
在912例年轻患者（<65岁）中，一线免疫化疗方案包括R-CHOP（307例，34%）、R-HD-AraC方案（237例，26%）、化疗+BTKi（71例，8%）和BR（11例，1%）。最常使用的R-HD-AraC 方案包括R-CHOP和R-DHAP交替治疗[R-CHOP/R-DHAP；150例（16%）]、R-HyperCVAD[51例（6%）]、R-DHAP[14例（2%）]和 Nordic方案[22例（2%）]。最常见的与BTKi联合治疗方案包括R-CHOP（32例，45%）和R-HD-AraC（25例，25%）。R-HD-AraC的使用率从2010年的12.5%增加至2020年的24.1%。化疗联合BTKi的使用率也从2015年的0增加到2020年的18.5%（图2A）。巩固治疗包括119例（13%）仅接受利妥昔单抗维持治疗、55例（6%）患者仅接受AHCT 和54例（6%）患者在AHCT 后接受利妥昔单抗维持治疗。
在349名老年患者（≥65岁）中，一线免疫化疗方案包括R-CHOP（124例，36%）、R-HD-AraC方案（29例，8%）、BR（22例，6%）、含BTKi方案（56例，16%）和VR-CAP（13例，4%）。含BTKi方案包括8例（2%)）患者接受BTKi单药治疗、10例（3%）患者接受BTKi联合利妥昔单抗治疗、6例（2%）患者接受BTKi联合BR治疗和20例（6%）患者BTKi联合R-CHOP治疗。R-CHOP 的使用率从2010年的54.5%降至2020年的25.0%，而BR的使用率从2010年的0%增至2020年的17.5%，含BTKi方案的使用率也从2015年的0%增至2020年的35.0%（图2B）。巩固治疗包括40例（11%）患者仅接受利妥昔单抗维持治疗，5例（1%）患者仅接受AHCT和1例患者接受AHCT后再进行利妥昔单抗维持治疗。
图2. 按年龄和年份划分的MCL一线治疗：患者年龄（A）<65岁和（B）≥65岁
生存结局
中位随访时间是32个月（1~202个月）。整个队列的2年PFS率为62%。在单变量回归中，较短的PFS与年龄≥65岁（P<0.001）、ECOG PS评分≥2（P=0.001）、晚期（P=0.028）、高危MIPI（P<0.001）、母细胞样/多形性组织学（P<0.001）、Ki-67>30%（P<0.001）和骨髓受累（P=0.002）有关。在多变量回归中，较短的PFS与母细胞样/多形性组织学（aHR,1.64；95%CI，1.20-2.25；P=0.002）、Ki-67>30%（aHR,1.32；95%CI,1.05-1.66；P=0.018）和高危MIPI（aHR，1.38；95%CI,1.01-1.87；P=0.040）有关。
整个队列的5年OS率为57%。在单变量回归中，较短的OS与年龄≥65岁、ECOG PS评分≥2分、高危MIPI、母细胞样/多形性组织学、Ki-67>30%和骨髓受累有关（所有P<0.01）。在多变量回归中，较短的OS与年龄≥65岁（aHR,1.53； 95%CI,1.16-2.00；P=0.002），高风险MIPI（aHR,1.65；95%CI,1.16-2.34；P=0.005）和骨髓受累（aHR,1.48；95%CI,1.09-2.01；P=0.012）有关。
在仅纳入年轻患者的亚组分析中，2年PFS率和5年OS率分别为66%和63%。接受R-CHOP治疗的的患者的POD24率为33%，接受R-HD-AraC方案治疗的患者为25%，接受化疗联合BTKi治疗的患者为29%，接受BR治疗的患者为18%。与R-HD-AraC方案相比，R-CHOP诱导治疗与较短的PFS有关（HR,1.53；95%CI,1.16-2.03；P=0.005）。然而，而化疗联合BTKi对比R-HD-AraC方案的PFS（HR,1.36；95%CI,0.84-2.20；P=0.166）和OS（HR,1.18；95%CI,0.59-2.38；P=0.617）均无差异。在对含利妥昔单抗的诱导治疗有反应的年轻患者中，接受AHCT后进行利妥昔单抗维持治疗的患者的2年PFS率和5年OS率分别为94%和86%，仅接受利妥昔单抗维持治疗的患者为74%和85%，仅接受AHCT的患者为58%和88%，未进行巩固治疗的患者为75%和65%（PFS,P=0.006；OS,P=0.001）。与仅利妥昔单抗维持治疗、仅AHCT或无巩固治疗相比，AHCT后利妥昔单抗维持治疗可显著改善PFS。在OS方面，与无巩固治疗相比，AHCT后利妥昔单抗维持治疗、仅利妥昔单抗维持治疗和仅AHCT都有更好的治疗结局。
接下来，研究人员比较了接受R-HD-AraC方案后AHCT巩固的年轻患者（n=56）与接受非HD-AraC化疗联合BTKi但无AHCT巩固的患者（n=53）的预后。单变量回归显示，采用R-HD-AraC方案后进行AHCT的2年PFS率较高（76% vs 71%；P=0.032；图3A），5年OS率也较高（84% vs 75%；P=0.025；图3B）。在PSM分析中控制协变量包括年龄、性别、ECOG PS、分期、MIPI、母细胞样/多形性组织学、Ki-67和骨髓受累（每组n=29），R-HD-AraC方案后进行AHCT治疗的2年PFS率和5年OS率为70%和84%，而含BTKi的治疗方案为72%和91%（PFS,P=0.476，图3C；OS,P=0.255，图3D）。
图3.一线BTK抑制剂对比R-HD-AraC后AHCT巩固的生存曲线
在老年患者中，2年PFS率和5年OS率分别为53%和43%。接受R-CHOP、R-HD-AraC、BR、含BTKi方案和 VR-CAP 方案的患者中，POD24 率分别为36%、45%、25%、43%和25%。与R-CHOP相比，BR诱导治疗与PFS的改善有关（HR,0.35；95%CI，0.18-0.68；P=0.027）。各治疗组的OS没有明显差异。在接受含BTKi方案的患者中，接受BTKi单药治疗的患者POD24率为50%，接受BTKi联合利妥昔单抗治疗的患者为50%，接受BTKi联合BR治疗的患者为17%，接受BTKi联合R-CHOP治疗的患者为30%。与未接受利妥昔单抗维持治疗或AHCT的患者相比，接受利妥昔单抗维持治疗的患者2年 PFS 率更高（78% vs 49%；P<0.001），且5年OS率更高（66% vs 40%；P=0.018）。在排除一线治疗后疾病稳定或进展的患者的进一步分析中，利妥昔单抗维持治疗仍与PFS改善有关（P=0.008）。
R/R MCL
在1261例患者中，609例（48%）在随访期间发生复发或难治。R/R MCL患者的5年OS-2率为36%，晚期POD（>24个月；n=151）患者为47%，早期POD（≤24个月；n=458）患者为32%（P<0.001）。
最常使用的二线治疗是R-HD-AraC方案（13%，n=56），其次是R-CHOP（12%，n=52）、R-FC（11%，n=50）、R-GDP/GemOx（9%，n=40）、BTKi单药治疗（7%，n=32）和BTKi联合利妥昔单抗（5%，n=20）。接受BTKi治疗的患者，其5年OS-2率高于未接受BTKi治疗的患者（62% vs 36%，P<0.001）。此外，7例患者接受了嵌合抗原受体（CAR）T细胞作为挽救性治疗。
HBV感染和再激活
在975例具有HBV感染状况基线信息的患者中，144例患者（15%）为乙肝表面抗原（HBsAg）阳性（慢性乙肝），291例患者（30%）为HBsAg阴性但乙肝核心抗体（抗HBc）阳性（乙肝恢复）。PFS和OS在HBsAg阳性、HBsAg阴性但抗HBc阳性的患者和其余患者之间没有差异。基线时HBsAg阳性的9例患者（6%）发生了HBV再激活；9例患者中的4例在再激活前接受了抗HBV预防治疗（表1）。14例乙型肝炎恢复患者（5%）经历了HBV再激活；14例患者中的1例接受了抗HBV预防治疗。在HBsAg阳性的患者中，接受BTKi与未接受BTKi的患者中，HBV再激活的累积率相当（P=0.820），在HBsAg阴性、抗HBc阳性的患者中也是如此（P=0.492）。30%（7/23）的HBV再激活患者发生了HBV相关肝炎。
表1. HBsAg阳性或抗HBc阳性患者的治疗和预后
研究讨论
除患者年龄较小外，本研究中的患者特征与西方队列的报告基本相似。最常见的一线治疗是免疫化学疗法（R-CHOP为34%，R-HD-AraC为21%，BR为3%）。11%的患者接受了基于BTKi的一线治疗。
与接受基于BTKi的诱导治疗的年轻患者相比，接受标准大剂量免疫化疗后进行AHCT的年轻患者的2年PFS率和5年OS率更高。然而，在倾向性评分匹配分析中，两组患者在2年PFS率或5年OS率方面不再有差异。在乙型肝炎恢复的患者中，有5%的患者没有接受抗HBV预防治疗而发生HBV再激活；BTKi治疗与HBV再激活的高风险无关。
在目前的研究中，最常用的一线免疫疗法是R-CHOP，这与中国的另一项回顾性研究相一致。然而，作为美国使用最多的方案，BR在本研究中只用于3%的患者，因为苯达莫司汀在2019年5月才在中国获得批准。
在年轻患者中，AHCT的使用率相对较低（12%），部分原因可能是合并症、对诱导治疗的反应有限、临床医生或患者的选择等。此外，社会经济因素，如教育水平、保险类型或收入，也可能影响治疗选择。无论如何，与未接受任何巩固治疗的患者相比，接受AHCT巩固治疗的患者的OS有所改善，但与仅利妥昔单抗维持治疗相比，AHCT±利妥昔单抗维持治疗未能提供任何获益。
我国属于HBV高度流行地区。在本研究中，基线时乙型肝炎恢复但未接受抗HBV预防治疗的患者，HBV再激活率是接受抗HBV预防治疗的患者的两倍以上（5.3% vs 2.3%），这突出表明接受含利妥昔单抗治疗的患者需要进行抗HBV预防治疗。然而，该比率似乎低于临床试验中未接受抗HBV预防治疗的患者报告的比率（8%~18%）。这种差异可能部分归因于真实世界临床实践中未能对血清HBsAg和HBV-DNA水平进行定期监测。目前的研究未能发现接受BTKi治疗的患者与未接受BTKi治疗的患者相比HBV再激活的风险更高。但临床上仍需谨慎，因为据报道，在接受伊布替尼和阿卡替尼治疗的患者中出现了HBV再激活。
总结
总体而言，在真实世界中，含BTKi的一线治疗方案是MCL患者的有效治疗策略。在年轻患者中，非HD-AraC化疗联合BTKi且后续无AHCT巩固治疗作为一线治疗，可能是HD-AraC后AHCT巩固的一个可行的替代方案。在老年患者中，BTKi联合BR具有更好的疾病控制。对于乙型肝炎恢复的MCL患者，必须实施抗HBV预防。
Dongfeng Zeng, Yu Fang, Yue Fei ,et al. Treatment patterns and clinical outcomes of mantle cell lymphoma: A retrospective cohort study by CHOICE.Int J Cancer . 2023 May 19. doi: 10.1002/ijc.34565.
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