在早期试验中，ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel），一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，为复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者提供了早期、深度和持久的缓解。在Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究中，既往接受过≥3线治疗的患者在接受cilta-cel治疗后，中位无进展生存期（PFS）为34个月。Ⅱ期CARTITUDE-2研究评估了cilta-cel在早期疾病阶段患者（队列A和B）中的疗效，缓解率高达95%~100%，79%~89%对治疗有反应的患者中，估计的缓解持续时间为≥12个月；经过约1.5年的随访，75%~90%的患者仍未出现疾病进展。
CARTITUDE-4研究是一项国际、随机、开放标签的Ⅲ期研究，对比评估了CAR-T疗法与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷木单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）在既往接受过1~3线治疗的复发和来那度胺难治性MM成人患者中的疗效和安全性。近日，The New England Journal of Medcine杂志报告了CARTITUDE-4研究中期分析的疗效和安全性结果。
研究方法
在美国、欧洲、亚洲和澳大利亚的81个研究中心开展了这项开放标签、随机Ⅲ期试验。纳入的是对来那度胺耐药并既往接受过1~3线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂）的患者。所有患者的ECOG PS评分均为≤1，且没有患者接受过CAR-T治疗或BCMA靶向治疗。
患者以1：1的比例随机分配接受标准治疗[医生选择的泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）]，或在医生选择的桥接治疗（PVd或DPd）后单次输注cilta-cel。根据PVd或DPd的选择、ISS分期以及既往治疗线数（1或2~3）对随机化进行分层。
主要研究终点是PFS。在每个预先规定的显著性水平上依次检验关键次要研究终点，包括≥完全缓解（CR）、总体缓解（ORR）、微小残留病变（MRD）阴性、总生存期（OS）和通过多发性骨髓瘤症状和影响问卷评估的患者报告的症状恶化。其他次要研究终点包括不良事件（AE）和cilta-cel药代动力学。
研究结果
患者基线特征
2020年7月10日~2021年11月17日，共有419例患者被随机分配接受cilta-cel（208例患者）或标准治疗（211例患者）。在标准治疗组的患者中，183例接受DPd，28例接受PVd。cilta-cel组所有患者均接受了桥接治疗（DPd 182例；PVd 26例）。
在cilta-cel组的患者中，实际接受cilta-cel输注的患者（实际治疗人群）为176例（84.6%）。 其余32例患者主要因为桥接治疗期间或清淋期间发生疾病进展而在接受cilta-cel治疗前未能入组。在这些患者中，20例接受cilta-cel治疗作为后续治疗。没有患者因为细胞制备失败而停止试验性治疗。在标准治疗组中，208例患者（98.6%）接受了分配的药物，在这些患者中，131例（63.0%）停止治疗，主要是因为疾病进展（56.3%）（图1）。 截至数据截止日期（2022年11月1日），中位随访时间为15.9（0.1~27.3）个月。
图1. 患者入组情况
两组患者的基线特征都很均衡，且人口统计学特征在很大程度上反映了真实世界中的骨髓瘤患者。cilta-cel组59.4%的患者和标准治疗组62.9%的患者存在高危细胞遗传学特征—del17p、t(4;14)、t(14;16) 或gain/amp (1q)；分别有20.7%和23.2%的患者报告了至少2个高危细胞遗传学异常。在基线时，在cilta-cel组21.2%的患者和标准治疗组16.6%的患者中发现存在软组织浆细胞瘤。在cilta-cel组，30例患者（14.4%）为三类难治性患者，标准治疗组为15.6%；cilta-cel 组50例（24.0%）出现抗CD38抗体耐药，标准治疗组为21.8%。中位cilta-cel剂量为0.71×106个细胞/kg。在标准治疗组中，患者接受了中位12（1~28）个周期的治疗。
疗效
cilta-cel组疾病进展或死亡的发生风险明显低于标准治疗组（HR,0.26；95%CI,0.18-0.38；P<0.001）。cilta-cel组未达到中位PFS，标准治疗组为11.8个月（95% CI,9.7-13.8）（图2）。 
图2. PFS的Kaplan-Meier分析（意向性治疗人群）
在意向性治疗人群中，cilta-cel组的12个月PFS率为75.9%（95%CI，69.4-81.1），标准治疗组为48.6%（95%CI，41.5-55.3）。未加权的敏感性分析结果与主要分析相似。在所有患者亚组中都有类似的结果，包括那些具有高危细胞遗传特征、软组织浆细胞瘤、三类难治性疾病和其他高危疾病因素的患者，以及不同既往治疗线数的患者。
在随机化后的前8周，cilta-cel组有22例患者发生疾病进展或死亡，标准治疗组有8例患者。所有这些事件都发生在cilta-cel输注之前，且两组患者都接受了同样的治疗。在桥接治疗期间，cilta-cel组中患者接受的泊马度胺和硼替佐米的剂量比标准治疗组低约14%，这可能会影响到主要结果。
与标准治疗组相比，cilta-cel组有更多的患者获得≥CR（73.1% vs. 21.8%），HR为2.9（95% CI,2.3-3.7；P<0.001），比值比为10.3（95% CI,6.5-16.4）（表2）。ORR（≥PR）分别为84.6%和67.3%，HR为2.2（95% CI，1.5-3.1；P<0.001），比值比为3.0（95%CI,1.8-5.0）。在缓解者中，cilta-cel组和标准治疗组估计的持续缓解时间>12个月的患者分别为84.7%和63.0%。
表2. 治疗缓解和MRD情况
在试验期间的任何时间，cilta-cel组60.6%的患者和标准治疗组15.6%的患者达到MRD阴性，HR为2.2（95% CI,1.8-2.6；P<0.001），比值比为8.7（95% CI,5.4-13.9）。在具有可评估样本的患者中（cilta-cel组144例，标准治疗组101例），分别有126例 (87.5%) 和33例 (32.7%) 达到 MRD 阴性。
OS数据在本报告时尚未达到终点（HR,0.78；95%CI,0.5-1.2；P=0.26）。在12个月时，cilta-cel组估计有84.1%的患者存活，而标准治疗组为83.6%。
cilta-cel组至症状恶化的中位时间为23.7个月（95% CI,22.1-NE），标准治疗组为18.9个月（95% CI,16.8-NE）（HR，0.42；95%CI,0.26-0.68）。
安全性
在安全性分析人群（两组各208例患者）中，cilta-cel组201例患者（96.6%）和标准治疗组196例患者（94.2%）发生了3/4级AE。两组中最常见的3/4级AE均为血液学事件。接受cilta-cel治疗的患者中，大多数高级别血细胞减少症在第60天恢复至≤2级。cilta-cel组92例患者（44.2%）和标准治疗组81例患者（38.9%）报告了严重AE。在标准治疗组中，3例患者（1.4%）停止治疗，115例（55.3%）因AE而延迟治疗。
cilta-cel组9例（4.3%）患者和标准治疗组14例（6.7%）患者被诊断为第二原发癌，其中血液和皮肤或非侵袭性肿瘤最常见。
在治疗期间，cilta-cel组有129例患者（62.0%）发生感染，标准治疗组有148例患者（71.2%）。在这些感染事件中，分别有26.9%和24.5%为3/4级。cilta-cel组29例患者（13.9%）和标准治疗组55例患者（26.4%）在治疗期间发生Covid-19。根据不良事件报告和实验室结果，低丙种球蛋白血症的发生率在cilta-cel组为90.9%，在标准治疗组为71.6%，仅基于不良事件报告，相应的发生率分别为42.3%和6.2%。分别有65.9%和12.5%的患者接受静脉注射免疫球蛋白治疗。
cilta-cel组有39例患者报告了任何原因导致的死亡，标准治疗组有46例。标准治疗组1例患者在治疗开始前死亡。cilta-cel组有14例患者（其中8例未接受cilta-cel治疗）和标准治疗组有30例患者报告了因疾病进展而导致的死亡。
在接受cilta-cel治疗的176例患者中，134例（76.1%）出现细胞因子释放综合征（132例为1级或2级，2例为3级）。至发作的中位时间为8天（1~23），持续时间为3天（1~17）。36（20.5%）例患者发生了CAR-T相关神经毒性事件，其中31例为1/2级，5例为3/4级。所有8（4.5%）例ICANS病例均为1/2级，至发作的中位时间为9.5（6~15）天，中位持续时间为2（1~6）天。
Cilta-cel药代动力学
在接受cilta-cel治疗的176例患者中，血液中的CD3+ CAR+细胞在输注后中位数13天达到峰值；平均（±SD）细胞数为1523±5987/mm3。这些细胞在中位57天（13~631）内仍可被检测到。在cilta-cel给药后的前28天内，平均曲线下面积为12504± 55281个CD3+ CAR+细胞。
总结
在既往接受过1~3线治疗的来那度胺难治性MM患者中，在中位随访15.9个月时，单次输注cilta-cel的疾病进展或死亡风险（主要研究终点）低于标准治疗（主要为DPd）。12个月的PFS率为75.9%，而标准治疗组为48.6%。在评估的所有亚组中观察到相似的效果，包括具有高风险细胞遗传学异常、软组织浆细胞瘤、三类难治性疾病、ISS Ⅲ期状态和其他高风险特征的患者。此外，与标准治疗相比，cilta-cel具有更高的缓解率且缓解更深和更持久，以及更高的MRD阴性率。
在安全性方面，CAR-T特异性不良事件可通过适当的支持性治疗进行管理。在CARTITUDE-4研究中观察到的血细胞减少症、细胞因子释放综合征和CAR-T相关神经毒性的发生率低于CARTITUDE-1研究，这表明在治疗早期使用cilta-cel可能副作用更轻。有效的桥接治疗可以在CAR-T输注前更好地控制肿瘤负荷。CARTITUDE-4研究（0.6%）中运动和神经认知不良事件的发生率也低于CARTITUDE-1研究（6.0%），这一差异可能与为降低这一风险而实施的治疗策略有关。颅神经麻痹是CAR-T治疗的公认副作用，在我们的试验中观察到的此类事件为轻度至中度，大多数病例在数据截止日期前已消退。目前尚未发现颅神经麻痹的明确风险因素，其机制也不清楚。
总体而言，在这项试验中，与标准治疗相比，单次输注cilta-cel具有有利的风险-获益特征。与其他骨髓瘤治疗一样，临床试验结果的临床实践转化将受到各种因素的影响，包括医生和患者的选择、患者的适应证、患者异质性、治疗可及性和环境。尽管如此，cilta-cel的显著PFS获益以及快速和深度的缓解突出了cilta-cel有望成为骨髓瘤患者首次复发后的治疗选择。
San-Miguel J, B. Dhakal, K. Yong, et al.Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med . 2023 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2303379.
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