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前沿资讯|百悦泽®（泽布替尼）在美国获批第四项适应症，用于治疗慢性淋巴细胞白血病

2023年04月25日

2023年1月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准百悦泽^®（泽布替尼）用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。这是泽布替尼在美获得的第四项上市批准。

本次在美国的获批基于以下两项全球3期临床试验，这两项试验证明了泽布替尼在CLL患者中的优效性及其良好的安全性特征：

在SEQUOIA试验中，中位随访时间为26.2个月，经独立审查委员会（IRC）评估，泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗在一线CLL患者治疗中呈现出显著的PFS优势（HR 0.42，[95% CI：0.28，0.63]，p<0.0001）^[i]。

在ALPINE试验中，经IRC评估，泽布替尼对比伊布替尼在复发/难治性（R/R）CLL患者中获得优效的总缓解率（ORR 80.4% vs. 72.9%，p=0.0264）^[ii]。

泽布替尼在ALPINE和SEQUOIA试验中的整体安全性特征与既往研究一致。

在接受泽布替尼治疗的CLL患者汇总安全性人群（包括全部临床开发项目，N=1,550）中，最常见的不良反应（≥30%）包括中性粒细胞计数降低（42%）、上呼吸道感染（39%）、血小板计数降低（34%）、出血（30%），以及肌肉骨骼疼痛（30%）^[iii]。

ALPINE试验预先设定的最终PFS分析结果证明了泽布替尼对比伊布替尼在R/R CLL患者中的优效性和更好的心脏安全性特征。该结果在第64届美国血液学会年会的最新突破摘要环节上进行了口头报告，并同时发表于《新英格兰医学杂志》。中位随访时间为29.6个月，泽布替尼在R/R CLL患者中呈现出优于伊布替尼的PFS（经研究者和IRC评估：HR：0.65，[95% CI，0.49~0.86]，p=0.0024）。此外，泽布替尼呈现出良好的心脏安全性特征，泽布替尼组的房颤/房扑发生率显著低于伊布替尼组（5.2% vs. 13.3%），泽布替尼组因心脏疾病导致的死亡率为0，而伊布替尼组为6例（0% vs. 1.9%）^[iv,v]。

至此，泽布替尼在美获批的适应症包括：治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者、治疗华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者、治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，以及治疗既往至少接受过一种包含抗CD20治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）成人患者。

专家观点

丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究院血液肿瘤分部CLL中心主任Jennifer R.Brown医学博士表示：

我们已经在百悦泽^®开发项目中看到了令人振奋的数据，证明了百悦泽^®在各类CLL亚型患者中呈现出显著且一致的有效性，不受治疗背景影响；这些亚型包括了del 17p或TP53突变的高风险人群。凭借CLL开发项目的广泛随访数据，以及SEQUOIA和ALPINE试验的综合结果，百悦泽^®正被确立为新的CLL标准治疗。

美国CLL协会首席医学官兼执行副总裁

Brian Koffman医学博士表示：

得益于能够带来创新且有效药物的研究，CLL患者得以在治疗下获得长期生存，因此药物的耐受性也成为一个重要考量因素。此次百悦泽^®获批，为CLL/SLL患者提供了一种有效性和良好长期耐受性都得到充分证明的BTK抑制剂治疗选择。

江苏省人民医院浦口慢淋中心、南京医科大学第一附属医院血液科主任李建勇教授表示：

基于之前的风险性数据，CLL临床治疗亟需疗效和安全性更优的BTK抑制剂治疗选择。通过ALPINE研究结果就可以看出，相比第一代BTK抑制剂伊布替尼，新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点更加精准，具有疗效更佳和毒副反应更轻的优势。综合考量疗效和安全性，泽布替尼已成为多种适应症中首选BTK抑制剂，有潜力为CLL患者带来更稳定、更安全、更长期的治疗获益。

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任、ALPINE试验的中国主要研究者邱录贵教授表示：

不同BTK抑制剂疗效不尽相同。从药物设计上来说，泽布替尼更优药代动力学特征确保24小时持续维持血药浓度在IC50之上，均优于市面上其他BTK抑制剂。另外，泽布替尼说明书清晰标明肝毒性相关数据，中度肝/肾功能损害无需剂量调整，重度肝功能损害降低剂量至80 mg BID，同样均优于其他BTK抑制剂，让患者用药更安心。

背景信息

关于百悦泽^®

百悦泽^®（泽布替尼）是一款由百济神州自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂。目前已在全球超过30个地区开展了35项试验，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤，总入组受试者超过4,700人，已在包括美国、中国、欧盟和大不列颠、加拿大、澳大利亚、韩国、冰岛、挪威和瑞士在内的超过60个市场获批。

关于ALPINE试验

ALPINE是一项随机、全球3期临床试验（NCT03734016），旨在评估百悦泽^®（泽布替尼）对比亿珂^®（伊布替尼），用于治疗既往经治的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的效果。在该试验中，共入组了652例患者（其中60%在欧洲入组，17%在美国入组，14%在中国入组，9%在新西兰和澳大利亚入组），患者被随机分为两组，一组接受泽布替尼（160mg，口服，每日两次）治疗，另一组接受伊布替尼（420mg，口服，每日一次）治疗，直至患者出现疾病进展或不可接受的毒性。

该试验的主要终点是总缓解率（ORR），并预先假设百悦泽^®非劣于伊布替尼。研究者及独立评审委员会（IRC）基于国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）指导原则（2008年修订版）评估CLL患者的缓解（对CLL患者的治疗相关淋巴细胞增多标准进行调整），以及Lugano非霍奇金淋巴瘤分类标准评估SLL患者的缓解。经研究者和IRC评估的ORR采用预先规定的分级评估检验，首先评估非劣效性，随后评估优效性。研究的关键次要终点包括无进展生存期（PFS）和房颤或房扑事件发生率；其他次要终点包括持续缓解时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件发生率。

ALPINE试验的期中研究结果于2022年11月在线发表于《临床肿瘤学杂志》^[ii]，其预先设定的最终PFS分析结果在第64届美国血液学会（ASH）年会的最新突破摘要环节上进行了口头报告，并同时发表于《新英格兰医学杂志》^[iv,v]。

关于SEQUOIA试验

SEQUOIA是一项随机、多中心、全球3期试验（NCT03336333），旨在评估百悦泽®对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B+R）在初治CLL或SLL患者中的有效性和安全性。试验包括三个队列：

队列1（n=479）：不伴有del（17p）的患者，以1：1的比例随机接受百悦泽^®（n=241）或B+R治疗方案（n=238）治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性；主要终点的数据来自这一队列；

队列2（n=110）：伴有del（17p）的患者，接受百悦泽®单药治疗；

队列3（正在入组）：接受百悦泽^®联合维奈克拉治疗的伴有del（17p）或致病性TP53变异体患者。

因为伴有del（17p）的患者临床结局往往不理想，且接受化学免疫治疗后的缓解情况较差，这些患者未被随机分配至队列1。本试验的主要终点为IRC评估的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、IRC和研究者评估的总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、伴del（17p）患者的PFS和ORR，以及安全性。

队列2（C组）的患者是接受百悦泽^®单药治疗的高风险患者，其结果已于2020年12月在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布^[vi]。基于研究者评估的结果，该伴有del（17p）患者的队列达到显著有效性，18个月的PFS为90.6%。该实验完整研究结果已发表于《柳叶刀肿瘤学》^[i]。

参考文献

[i] Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology 2022;23(8):1031-1043. doi:10.1016/S1470-2045(22)00293-5

[ii] Hillmen P, Eichorst B, Brown JR, et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma: Interim Analysis of a Randomized Phase III Trial. Journal of Clinical Oncology. doi:10.1200/JCO.22.00510

[iii] US Prescribing Information www.beigene.com/PDF/BRUKINSAUSPI.pdf

[iv] Brown JR, Eichhorst, B, Hillmen, P., et al.. (2022). Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine. doi: 10.1056/NEJMoa2211582

[v] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al.; Zanubrutinib Demonstrates Superior Progression-Free Survival (PFS) Compared with Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Results from Final Analysis of ALPINE Randomized Phase 3 Study. Blood 2022;140 (Supplement 2): LBA–6. doi: 10.1182/blood-2022-171538

[vi] Tam CS, Giannopoulos K, Jurczak W, et al. SEQUOIA: Results of a Phase 3 Randomized Study of Zanubrutinib versus Bendamustine + Rituximab (BR) in Patients with Treatment-Naïve (TN) Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL), Blood 2021;138(Supplement 1, p396)

DOI:10.1182/blood-2021-148457.

END