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胡坚教授：外科技术助力综合治疗，洛拉替尼提供ALK突变肺癌一线优选

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

外科手术是早期肺癌重要的治疗手段。然而，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合突变的肺癌患者往往预后不佳，容易在术后发生疾病进展甚至颅内转移。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）这一靶向治疗的出现，为晚期ALK阳性肺癌的诊疗带来了曙光。全新一代ALK TKI洛拉替尼在CROWN研究中展现出卓越疗效和长期获益。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授，畅谈外科医生如何进行肺癌精准诊疗，以及ALK突变肺癌患者的综合治疗决策。

胡坚教授

浙江大学医学院附属第一医院
American Association for Thoracic Surgery（美国AATS）委员
中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组副组长

中国医师协会胸外科医师分会常委
中国医疗保健国际交流促进会理事/胸外科分会副主任委员
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常委
国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家
浙江大学求是特聘，国家重点研发计划项目及课题负责人
浙江省医学会胸外科学分会主任委员

浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会副主任委员
中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组主任委员
国家卫生应急处置指导专家
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任
浙江省医疗器械临床评价技术研究重点实验室（PI）

关注肺癌早筛、早诊、早治，微创手术与精准治疗是肺癌外科发展方向

胡坚教授：当前，肺癌领域愈发关注早筛、早诊、早治。外科手术在早期肺癌的治疗中占据着非常重要的地位，早筛早诊使得更多符合手术指征的患者在早期被发现，并得到了及时治疗。对于这部分患者而言，手术是具有确切疗效和根治效果的。早筛早诊已经成为肺癌至关重要的二级防控手段，在空气污染治理、生活习惯改善等病因学一级防控基础上，助力更多患者得到根治性的治疗。

早期肺癌的病灶仅累及局部，手术治疗仍是最主流的局部治疗方案。随着外科技术的日新月异，微创手术等先进术式能够帮助患者实现术后的快速康复和更大获益。此外，对于早期肺癌多发、身体状态不佳、无法耐受手术，或主观意愿拒绝手术的患者而言，局部放疗、体部立体定向放疗（SBRT）以及介入治疗等姑息性方案也能够带来一定获益。

近年来，外科领域除了微创的腔镜手术之外，还诞生了很多新兴技术，尤其是以达芬奇为代表的手术机器人，有效降低了精细手术或有重建需求手术的难度；未来，此类技术有望进一步智能化、专科化。鉴于肺部管腔支路复杂，主支气管、叶支气管、段支气管分级构成了通达的支气管树，如果能够通过肺部的自然腔道实现全肺到达、全肺诊断和全肺治疗，将为早期肺癌提供更为精准的根治性治疗；因此，经自然腔道内镜手术也是肺癌外科重要的发展方向。此外，还有经皮进行射频微波定点清除等非自然腔道的治疗路径。总而言之，微创、精准是早期肺癌手术治疗未来的关键词。

精准治疗提供手术机会、巩固手术疗效，MDT助力制定个体化综合治疗策略

胡坚教授：从外科角度来看，能通过手术来达到局部病灶的清除是最好的选择。但临床实践中，需要在术前对患者进行全面的评估，判断患者是否符合手术适应症、如何在局部根治的基础上实现全身治疗。首先，局部根治是全身治疗的基础，必须实现R0切除（病理检测确定为所有切缘阴性）。其次，在根治性切除的基础上，尽可能使全身治疗的获益最大化。

侵袭性肺癌往往不会局限在局部病灶，可能存在全身的微转移、亚临床转移。因此，医生要准备完善的治疗策略，术前的新辅治疗和术后的辅助治疗都旨在让接受手术的肺癌患者尽可能达到真正意义上的根治，尽量规避复发转移，防止患者进展为晚期。临床可以通过体液检测、基因检测和精准的全身治疗，监测并清除可能存在的微小残留病灶（MRD）。

对于不可切除的肺癌患者，当前最关键的是让这部分病人通过精准治疗，实现转化降期，进而尝试根治性的手术治疗。这部分患者的治疗过程相对复杂，需要基于EGFR、ALK、RET等驱动基因突变，进行人群分层和靶向药物的选择。对于未携带靶向突变的患者，还有免疫治疗等其它选择。总而言之，靶向治疗是肺癌诊疗步入精准治疗时代后最重要的选择。

此外，多学科诊疗（MDT）模式在精准诊疗时代的地位也愈发突出。国家癌症中心在MDT平台模式的界定及规范方面建设多年，已就17个癌种发布国家级规划，以促进规范化治疗和多学科交流。因此，肿瘤外科应与肿瘤内科、病理科、呼吸科、放疗科甚至营养科等不同科室协同合作，探索整体化的综合治疗方案，助力患者实现获益最大化，同时交流彼此的临床实践经验，丰富各自对肺癌诊疗的理解。

ALK TKI三代同堂，洛拉替尼全身及颅内疗效显著、安全性俱佳

胡坚教授：作为肺癌罕见突变之一，ALK突变又被称为“钻石”突变，其原因在于ALK阳性患者能够显著受益于ALK TKI治疗，实现转化降期或慢性化管理。第一代ALK抑制剂克唑替尼在PROFILE研究中实现了相较于传统化疗方案的生存改善，并于2011年获得FDA批准，成为ALK阳性晚期NSCLC新的标准治疗方案。然而，克唑替尼血脑屏障通过率低下，耐药患者往往会出现脑转移。第二代ALK抑制剂选择较多，阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼等药物为克唑替尼耐药患者提供了解决方案。然而，第二代ALK抑制剂对于颅内病灶的疗效依然欠佳，脑转移的ALK阳性肺癌患者亟需新的治疗选择。

ALK TKI研发进展

第三代ALK TKI洛拉替尼甫一问世，就在ALK阳性肺癌领域点亮了新的曙光。III期CROWN研究超过3年的随访结果显示，相较于克唑替尼，洛拉替尼一线治疗ALK阳性肺癌实现了显著且持续的生存改善（BICR评估的mPFS：9.3个月 vs 未达到；3年PFS率：18.9% vs 63.5%）。且随访期间，洛拉替尼PFS HR进一步降低，提示PFS获益有望持续增加。此外，一线洛拉替尼治疗能够强效抑制颅内进展，3年无颅内进展率高达92.3%。基线无脑转移患者一线使用洛拉替尼，3年无颅内进展率高达99.1%，疾病进展或死亡风险降低71%；基线存在脑转移的患者使用洛拉替尼能显著延缓颅内进展，3年无颅内进展率高达72.8%，疾病进展或死亡风险降低79%^[^1]。因此，洛拉替尼的颅内疗效是明确而显著的。

第三代ALK TKI洛拉替尼疗效再登高峰

安全性方面，在长期用药过程中，一代克唑替尼的肝毒性，二代塞瑞替尼、阿来替尼的消化道副反应容易导致患者生活质量和依从性的下降。而CROWN研究证明，洛拉替尼安全性良好、副反应较小、可持续耐受，患者使用过程中依从性高，生活质量也能得到有效保障。因此，三代ALK TKI洛拉替尼在ALK突变患者的一线治疗中具备显著优势。

医保护航，ALK阳性肺癌一线使用洛拉替尼实现获益最大化

胡坚教授：尽管早期肺癌患者可采取手术清除肿瘤，但ALK阳性患者往往术后预后不佳，容易复发转移。对于术后复发或确诊即为晚期的ALK阳性患者，一线使用ALK TKI有助于实现长期生存，实现慢病化管理。如前所述，ALK TKI已经有诸多选择。为尽可能规避进一步的复发转移，一线治疗往往选择获益最大化的方案，最大程度清除患者病灶。基于CROWN研究以及既往其它研究的数据，洛拉替尼是目前唯一一款3年PFS率超过60%的ALK TKI，PFS HR也是所有ALK TKI中最低的^[1-3]，提示其能更大程度降低疾病进展或死亡风险。因此，洛拉替尼是ALK阳性患者一线治疗的优选方案。目前，洛拉替尼已获得中国国家医保目录覆盖，可及性大幅提升；患者也可通过医保报销途径，以较低价格获得这一先进疗法，减轻了抗肿瘤治疗的经济负担。总而言之，第三代ALK TKI洛拉替尼在一线治疗中提供了更好的生存获益、颅内疗效以及安全性保障；医保降价后，洛拉替尼还具备了更强的药物经济学优势，为其临床应用带来更强竞争力。期待洛拉替尼惠及更多中国ALK阳性肺癌患者，进一步完善ALK阳性肺癌的诊疗生态。

参考文献

[1] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study [published online ahead of print, 2022 Dec 16]. Lancet Respir Med. 2022;S2213-2600(22)00437-4.

[2] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.

[3] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial [published correction appears in J Thorac Oncol. 2022 Oct 14;:]. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.

责任编辑：CY
排版编辑：YJK