外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种高度异质性疾病，在中国约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的25%。目前，PTCL中最常见的一线治疗是CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）或CHOP样方案。在过去的几年里，免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗领域取得了巨大的进展。PD-1抑制剂的使用在肿瘤中显示出显著的疗效，特别是在复发/难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤中，客观缓解率（ORR）约为70%。然而，PD-1抑制剂单药治疗在R/R PTCL中的疗效表现平平，ORR为33~40%，且疾病的快速进展也令人担忧。因此，有必要进一步研究PD-1抑制剂在R/R PTCL中的应用，并探索相关联合治疗以克服药物耐药性。
基于此，北京大学肿瘤医院宋玉琴教授团队牵头，联合全国共六家中心开展了一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心临床试验，以探索在R/R PTCL中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的抗肿瘤活性和安全性。近期，该研究结果已发表于Frontiers in Immunology杂志中，【血液肿瘤资讯】现整理相关精粹，以飨读者。
阿帕替尼是一种新型小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过高度选择性竞争ATP结合位点来阻断下游信号转导，从而强烈抑制肿瘤组织中的血管生成。一项探索性研究显示，在R/R NHL患者中，阿帕替尼单药治疗是可耐受且有效的，ORR为48%。抗血管生成疗法可能通过解决VEGF在免疫抑制中的作用来增强免疫疗法。一项临床前研究表明，联合使用PD-1抑制剂和阿帕替尼可以调节肿瘤微环境（TME）并增强抗肿瘤作用。抗血管生成剂可以通过使肿瘤脉管系统正常化、促进抗原呈递和增加T细胞募集和浸润来重新编程TME。
卡瑞利珠单抗是一种有效的PD-1抑制剂，在不同的实体瘤和淋巴瘤中表现出有希望的抗肿瘤活性和可耐受的毒性。已有几项研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗是可耐受的，并在包括宫颈癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌在内的实体瘤患者中表现出抗肿瘤活性。
研究方法
主要研究终点是ORR，根据Lugano 2014缓解标准定义为获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。次要研究终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），以及生物标志物如PD1/PD-L1的表达与临床结果之间的相关性。
研究结果
患者基线特征
本研究中，共有20例患者接受了研究性药物治疗，15例患者接受了500 mg的阿帕替尼，5例患者接受了250 mg。6例患者在未进行肿瘤缓解评估的情况下提前停药（1例患者出现毒性反应；2例患者撤回知情同意，3例患者出现疾病进展）。
截至数据截止日期（2022年3月4日），中位随访时间为27.2个月（0.5~39.9个月），3例患者仍在接受治疗（图1）。
图1.患者基线特征
患者的中位年龄为52.5岁（范围22~66岁），13例患者（65%）为男性。17例患者（85%）被诊断为Ⅲ-Ⅳ期疾病。最常见的亚型是（35%）和PTCL-NOS（30%）。中位既往治疗线数为3（1~6）。大多数患者因化疗耐药或出现病情快速进展而被评估为不符合移植条件。
疗效
在总共20例患者中，14例患者的疗效可评估，联合疗法的中位治疗周期为7（2~21）。所有患者的ORR为30%（95% CI，11.9%-54.3%），2例患者（10%）达到CR（1例ENKTL患者，另1例ALK-ALCL患者）。中位DoR未达到（3.6个月~NR）（表1）。3例患者实现持久缓解并继续接受治疗（图2）。
表1.所有患者的缓解情况
图2. 可评估患者的肿瘤缓解情况（n=14）
中位随访27.2个月后（0.5 ~ 39.9个月），20例患者中有11例（55%）死亡。所有患者的中位PFS为5.6个月（95% CI，1.8~NR）（图3A），中位OS为16.7个月（95% CI，2.8~NR）（图3B）。1年PFS和1年OS分别为27.9%（95% CI，8.1%~52.2%）和57.9%（95% CI，33.2%~76.3%）。
图3. （A）PFS和（B）OS的Kaplan-Meier曲线
生物标志物分析
8例患者的肿瘤活检样本可用于PD-L1检测（图4）。所有患者的PD-L1表达均为阳性，其中3例（37.5%）患者的PD-L1≥50%。PD-L1表达≥50%的患者有较高的ORR（66.7% vs. 40%）。PD-L1表达最高的2例患者的PFS分别为18.2和22.3个月。
图4. 8例PTCL患者（A-H）肿瘤活检样本的PD-L1免疫组织化学染色（原始放大倍数×100）
安全性
表2总结了在≥10%的患者中发生的可能与卡瑞利珠单抗和/或阿帕替尼相关的毒性。最常见的任何级别AE为高脂血症（30%）、白细胞减少症（30%）、发热（30%）、低钾血症（25%）、中性粒细胞减少症（25%）、血小板减少症（25%）和乳酸脱氢酶升高（25%）。最常报告的≥3级AE为高脂血症（15%）、低钾血症（15%）和贫血（15%）。没有发生与治疗相关的死亡。
表2. 治疗相关不良事件
2例患者因AE而停止治疗。1例患者出现3级白细胞减少症，并停用口服阿帕替尼，考虑到PD-1抑制剂单药治疗未定义为标准治疗，该患者退出了研究。另1例患者因4级中毒性表皮坏死松解症（TEN）而停止治疗，经类固醇治疗后缓解。
研究讨论
在肿瘤生长过程中，发生异常血管形成，其产生促进免疫抑制细胞从炎性细胞分化的低氧微环境，阻碍T细胞和其他免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。VEGF是缺氧诱导的主要血管生成细胞因子，在免疫抑制中起重要作用，这意味着抗血管生成治疗可能是增强免疫治疗的一种潜在策略。临床前研究表明，抗血管生成剂与免疫疗法的联合具有协同抗肿瘤作用。抗血管生成药物可以通过使肿瘤脉管系统正常化、增加T细胞募集和浸润以及促进抗原呈递来重新编程TME。
一项评估7例免疫治疗失败的霍奇金淋巴瘤患者的回顾性研究发现，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的联合治疗的ORR高达86%。这表明抗血管生成药物可能具有改善免疫抑制的作用。目前，大量临床研究表明，ICI与抗血管生成药物联合治疗不同实体瘤，如肺癌、肝细胞癌、结肠腺癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌和乳腺癌，具有良好的抗肿瘤疗效。
临床前研究表明，与全剂量阿帕替尼相比，低剂量阿帕替尼可更有效地上调肿瘤浸润免疫细胞上的PD-1表达，增加免疫效应细胞向肿瘤的浸润，并增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。基于这些结果，本研究中阿帕替尼的初始剂量为500mg/d，但大多数患者的耐受性较差，治疗相关AE的发生率较高。修订后的研究方案将阿帕替尼的剂量降至250 mg。然而，本研究没有发现联合治疗的显著协同作用，这可能归因于PTCL复杂的免疫微环境，抗血管生成药物可能不足以逆转TME的免疫抑制状态。此外，这也可能受到本研究中可评估患者样本量小的限制。
低剂量阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的联合治疗没有出现意外毒性。除2例患者因AE而停止治疗外，其余患者对治疗耐受性良好。且联合治疗的AE发生率并不高于单药治疗。反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）是卡瑞利珠单抗单药治疗中常见的不良反应，在既往研究中67%至97%的患者中发生。由于阿帕替尼的抗血管生成作用，在本研究接受该联合治疗的患者中未观察到RCCEP，仅1例患者在阿帕替尼停药后发生RCCEP。TEN是免疫治疗中罕见且危及生命的皮肤并发症。本研究中有1例患者发生TEN而最终痊愈，但没有证据表明联合治疗会增加TEN的发生率，可能需要进一步探索。
研究总结
据研究者所知，这是第一项报告PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗R/R PTCL的疗效和安全性的研究。本研究结果显示，在R/R PTCL中卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗的ORR为30%，CR率为10%。中位PFS和OS分别为5.6个月和16.7个月。毒性可耐受，未检测到新的安全性信号。
在本研究中，7例R/R ENKTL患者中有3例患者的疗效可评估。这3例患者都得到了疾病控制，2例患者实现了持续缓解。尽管由于可评估的ENKTL患者样本量较小无法充分评估联合治疗的潜在获益，但探索PD-1抑制剂联合治疗仍然是ENKTL中重要的未来研究方向。
PTCL-NOS和AITL的预后几乎是PTCL亚型中最差的。在这项研究中，这两种亚型的疗效适中，ORR分别为16.7%和20%。ALK-ALCL是一种相对罕见的PTCL亚型，其预后亦不容乐观。目前，尚无针对ALK-ALCL的靶向治疗药物。在本研究中，2例患者都获得了客观缓解，但长期缓解不佳。需要更大规模的研究来证实这些发现。
总体而言，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗R/R PTCL患者具有初步的临床活性和可管理的毒性。有必要进行进一步的研究以探索这种联合疗法在PTCL患者中的治疗潜力。
Liu Y, Song Y, Zuo S, Zhang X, Liu H, Wang J, Wang J, Tang Y, Zheng W, Ying Z, Ping L, Zhang C, Wu M, Zhu J and Xie Y (2023) Antitumor activity and safety of camrelizumab combined with apatinib in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: An openlabel, multicenter, phase II study. Front. Immunol. 14:1128172. doi: 10.3389/fimmu.2023.1128172.
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