▎药明康德内容团队报道
美国东部时间4月14日-19日，2023年美国癌症研究协会（AACR）年会将隆重召开。AACR是全球范围内备受瞩目的癌症研究会议之一，其中每年的临床研究全体大会（Clinical Trials Plenary Session）更是行业关注的焦点。根据AACR官网信息，今年共有17项研究入选临床研究全体大会环节，它们涵盖四个主题。今天这篇文章里，我们将根据AACR摘要和公开资料对这些研究进行简单介绍，仅供读者参阅。
主题一：在临床中利用免疫系统
Moderna公司等：mRNA-4157+帕博利珠单抗
作用机制：癌症疫苗、PD-1抑制剂
适应症：高危黑色素瘤
本次大会研究人员将公布随机、开放标签的2期mRNA-5157-P201/Keynote-942试验的结果，该试验目的是探索个体化癌症疫苗mRNA-4157联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名为Keytruda）对比帕博利珠单抗单药治疗切除的高危黑色素瘤患者的疗效和安全性。其中，mRNA-4157是Moderna公司与默沙东（MSD）联合开发的一款个体化mRNA癌症疫苗。在2022年底公布的KEYNOTE-942试验数据分析显示，与帕博利珠单抗单药治疗相比，组合疗法在III、IV期黑色素瘤患者进行肿瘤完全切除后，可在统计上显著并具临床意义地改善试验主要终点无复发生存期（RFS），降低患者复发或死亡风险达44%。
默沙东等：帕博利珠单抗+vibostolimab或gebasaxturev
作用机制：PD-1抑制剂、抗TIGIT抗体、溶瘤病毒
适应症：IIIB-D期黑色素瘤
本次大会将公布1/2期试验KEYMAKER-U02的子研究02C部分结果。该部分试验旨在探索帕博利珠单抗联合抗TIGIT抗体vibostolimab或溶瘤病毒产品gebasaxturev用于IIIB-D期黑色素瘤新辅助治疗的安全性和有效性。Vibostolimab是默沙东开发的抗TIGIT抗体，此前已在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的早期临床试验中与抗PD-1抗体联用获得了积极结果。Gebasaxturev（V937，CAVATAK）是普通感冒柯萨奇病毒A21型（CVA21）的专有制剂，它会与在多类癌细胞上高度表达的特定受体蛋白结合，通过细胞裂解和潜在针对癌细胞的免疫应答，来杀死局部和转移性癌细胞。
罗氏等：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗
作用机制：抗PD-L1抗体、抗VEGF抗体
适应症：肝细胞癌（HCC）
本次大会将公布全球多中心、开放标签的关键临床3期IMbrave050试验的结果。该试验探索了抗PD-L1抗体阿替利珠单抗（atezolizumab，英文商品名：Tecentriq）与抗VEGF抗体贝伐珠单抗组合作为辅助疗法，在手术后具有高复发风险肝细胞癌患者中的疗效与安全性。该组合疗法曾获FDA突破性疗法认定，并在2020年获批一线治疗晚期或转移性肝细胞癌。今年1月，罗氏已宣布IMbrave050试验中期分析达到主要终点，组合疗法可作为辅助疗法显著改善早期肝细胞癌患者在接受手术治疗后的无复发生存期（RFS），同时安全性与之前试验中药物所显示的结果一致，没有发现新的安全性问题。
Moderna、阿斯利康：MEDI1191+度伐利尤单抗
作用机制：编码IL-12的mRNA、抗PD-L1抗体
适应症：晚期实体瘤
本次大会上将展示瘤内注射MEDI1191联合抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（durvalumab，英文商品名：Imfinzi）治疗晚期实体瘤的首次人体试验更新结果。MEDI1191是一种脂质纳米颗粒配制的编码IL-12的mRNA，通过瘤内注射递送，可驱动IL-12的产生，并增强抗肿瘤免疫反应，提高耐受性。度伐利尤单抗是阿斯利康（AstraZeneca）在研的一款抗PD-L1抗体，通过与PD-L1的结合抑制肿瘤的免疫逃逸机制。在2022年AACR年会上公布的数据显示，MEDI1191联合度伐利尤单抗是安全可行的，初步的抗肿瘤疗效和药效学与预期的作用机制一致，包括肿瘤CD8+T细胞募集。
阿斯利康等：度伐利尤单抗+化疗
作用机制：抗PD-L1抗体
适应症：非小细胞肺癌
本次大会将公布3期AEGEAN试验结果，该试验探索了度伐利尤单抗与化疗组合作为III期NSCLC患者手术前新辅助疗法，以及度伐利尤单抗作为手术后单药辅助疗法的疗效与安全性。今年3月，阿斯利康已公布AEGEAN试验的积极结果。分析显示，试验达成无事件生存期疗效终点，在手术前后使用基于度伐利尤单抗的疗法能够显著增加患者不产生复发或疾病进展的时间。此外，病理学完全缓解与主要病理缓解（MPR）两项指标数据，也达成统计上显著的改善。
主题二：罕见癌症的希望：新型靶向和免疫疗法
Vivace Therapeutics等：VT3989
作用机制：TEAD抑制剂
适应症：晚期实体瘤
本次大会将公布Vivace Therapeutics在研TEAD抑制剂VT3989在患有恶性间皮瘤富集的晚期实体瘤和其他具有神经纤维瘤病2（NF2）突变的肿瘤患者中开展的首次人体1期试验结果。TEAD是Hippo通路下游的核内转录因子，Hippo通路参与调节细胞增殖、存活和迁移。靶向TEAD的抑制剂可抑制下游基因的转录和翻译，从而达到肿瘤治疗的目的。在2022年AACR年会上公布的临床前研究结果显示，在EGFR突变的NSCLC患者来源的异种移植物模型中，VT3989提高了EGFR-TKI奥希替尼的疗效并增加了疗效的持久性。
Polaris Pharmaceuticals等：精氨酸脱亚胺酶
作用机制：聚乙二醇化治疗蛋白
适应症：非上皮样胸膜间皮瘤
本次大会将公布Polaris Pharmaceuticals在研产品精氨酸脱亚胺酶（pegargiminase）联合化疗治疗非上皮样胸膜间皮瘤患者的2/3期试验结果。据文献报道，精氨酸脱亚胺酶是一种基于微生物精氨酸脱氨基酶（ADI）的聚乙二醇化治疗蛋白，它将细胞外精氨酸转化为瓜氨酸，从而阻断了这种重要营养对癌症细胞的外部供应。已有临床研究显示，精氨酸脱亚胺酶可诱导代谢变化，使癌症细胞更容易受到常规化疗的影响，表明联合治疗可以显著提高一线治疗的疗效。
默沙东：帕博利珠单抗
作用机制：PD-1抑制剂
适应症：晚期胆道癌
在本次大会上，研究人员将公布默沙东PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗晚期胆道癌的3期KEYNOTE-966研究结果。晚期胆道癌（BTC）是一组罕见的侵袭性胃肠道癌，患者的治疗选择有限且预后较差，5年生存率约为5%~15%。KEYNOTE-966研究共有1069位患者入组，此前已经达成在统计上显著并具临床意义的患者总生存期（OS）改善。默沙东早先宣布将在未来的医学会议上公布完整结果，并递交数据至监管单位。
药物：一款抗PD-1单抗
适应症：促纤维增生性黑色素瘤
该研将公布转移性促纤维增生性黑色素瘤患者接受一款抗PD-1单抗单药治疗的高反应率结果。据文献报道，促纤维增生性黑色素瘤是日光照射地区人群中常见的一种罕见的亚型黑色素瘤，由于肿瘤会对化疗产生耐受性，且缺少常见的可靶向作用的突变，这类患者通常很难治疗。早先，美国莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）发表于《自然》杂志的一项研究已经初步表明，这类患者能对单药抗PD-1单抗治疗更敏感。
主题三：早期临床试验中有前景的新型抗肿瘤策略
Allogene Therapeutics公司：ALLO-316
作用机制：同种异体CAR-T细胞疗法
适应症：肾透明细胞癌
在本次AACR大会上，研究人员将展示1期TRAVERSE研究的结果，该研究评估了晚期或转移性肾透明细胞癌（ccRCC）患者在预处理方案后接受ALLO-316治疗的安全性和有效性。ALLO-316是Allogene Therapeutics公司在研的一款靶向CD70的同种异体CAR-T细胞疗法，此前已经获得FDA授予快速通道资格，治疗晚期或转移性肾透明细胞癌。据Allogene公司官网介绍，同种异体CAR-T细胞疗法使用来自健康志愿者的T细胞，单次生产就有望治疗100名以上患者，有望变革CAR-T细胞疗法。
Merus公司：MCLA-158
作用机制：EGFR/LGR5双抗
适应症：头颈部鳞状细胞癌
本次AACR大会上，研究人员将公布MCLA-158针对晚期头颈部鳞状细胞癌的临床活性研究结果。MCLA-158（petosemtamab）是Merus公司在研的一种靶向EGFR和LGR5的抗体依赖的细胞毒性（ADCC）增强型IgG1双特异性抗体，可识别癌症干细胞表面的两种蛋白——EGFR和LGR5。据Merus公司官网资料介绍，在临床前模型中，MCLA-158可以结合并触发表达LGR5的肿瘤干细胞中的EGFR降解。该产品通过两种作用机制发挥抗癌作用：通过阻断癌症起始细胞的生长和生存途径；通过免疫效应细胞的招募和增强，直接杀死实体肿瘤中持续存在并可能导致复发和转移的癌症起始细胞。
再生元：REGN5459
作用机制：BCMA/CD3双抗
适应症：复发/难治性多发性骨髓瘤
本次AACR大会上，研究人员将展示REGN5459的1/2期首次人体研究的安全性和有效性结果。REGN5459是再生元（Regeneron）在研的一款具有低CD3亲和力的BCMA/CD3双特异性抗体，正在针对慢性肾脏病（CKD）患者的移植脱敏、多发性骨髓瘤等适应症开展临床研究。公开资料显示，低CD3亲和力的双抗有望在保留T细胞有效活化的基础上，降低细胞因子风暴的发生。
Dominari公司：225Ac-J591
作用机制：靶向PSMA的放射性药物偶联物（RLT）
适应症：前列腺癌
本次AACR大会上，研究人员将公布分散剂量225Ac-J591治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的1期剂量递增研究结果。公开资料显示，225Ac-J591是一种靶向PSMA的RLT。AIkido Pharma公司（现已更名为Dominari）公司早先宣布，225Ac-J591已经在针对前列腺癌患者的1期临床研究中取得积极结果，接受治疗的患者前列腺特异性抗原（PSA）、循环肿瘤细胞（CTC）计数均下降，且安全性良好。
主题四：新型生物标志物驱动的分子靶向治疗试验
Incyte公司等：佩米替尼（pemigatinib）
作用机制：FGFR1/2/3抑制剂
适应症：实体瘤
本次大会将公布在FIGHT-207研究中佩米替尼针对既往经治的FGFR基因突变或融合/重排的局部晚期/转移性或不可手术切除的恶性实体瘤患者的临床和转化发现。佩米替尼是Incyte公司开发的一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服小分子抑制剂，可通过阻断肿瘤细胞中FGFR介导的信号通路来阻止癌细胞生长和扩散。信达生物通过合作获得了这款产品在大中华区的开发和商业化权利。该产品已在美国获批治疗胆管癌、髓系或淋巴系肿瘤等适应症，并在中国获批治疗胆管癌成人患者。
Relay Therapeutics等：RLY-2608
作用机制：PI3Kα抑制剂
适应症：PIK3CA突变型实体瘤
本次大会将公布选择性PI3Kα抑制剂RLY-2608在PIK3CA突变型实体瘤患者的首次人体研究ReDiscover试验结果。非选择性抑制WT PI3Kα和其他PI3K亚型相关的毒性限制了PI3K正构抑制剂的耐受性、剂量和疗效。RLY-2608是Relay Therapeutics在研的一种新型口服变构PI3Kα抑制剂，其独特之处在于通过突变型和同种型选择性PI3Ka抑制来克服这些限制，从而提高靶点覆盖率、提高耐受性和抗肿瘤活性。ReDiscover试验结果证明了RLY-260具有选择性靶向的特点。
罗氏等：camonsertib+PARP抑制剂
作用机制：ATR抑制剂、PARP抑制剂
适应症：实体瘤
本次大会上，研究人员将展示三种PARP抑制剂联合camonsertib治疗伴有DNA损伤反应（DDR）改变的实体瘤患者的安全性和有效性。Camonsertib是Repare公司开发的选择性口服ATR抑制剂。罗氏于2022年与Repare公司达成超13亿美元全球研发合作，共同开发该产品。根据协议，罗氏将负责camonsertib的后续开发，可能扩展其治疗的癌症种类，并且用于组合疗法研究。公开研究显示，与PARP抑制剂联合可增强ATR抑制剂的敏感性。
阿斯利康：ceralasertib+奥拉帕利
作用机制：ATR抑制剂、PARP抑制剂
适应症：儿童晚期恶性肿瘤
研究人员将在本次AACR大会上公布PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）联合ceralasertib在儿童晚期恶性肿瘤中的1/2期研究结果。Ceralasertib是阿斯利康在研的一款ATR抑制剂。该药正在开展单药或联合疗法针对多种肿瘤的临床试验，包括联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床研究。
除了上述研究，还有很多研究也入选了本届AACR年会不同环节，我们将会持续关注相关进展，为大家呈现更多来自本届大会上的癌症研究领域的前沿动态。
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