滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性B细胞淋巴瘤之一，可累及骨髓、胃肠道、Waldeyer环等多个结外部位。骨髓受累已被证实是接受R-CHOP/CVP方案治疗的晚期FL患者的不良预后。然而，FL结外受累的临床特征仍未被广泛描述。此外，≥2个结外部位受累在侵袭性淋巴瘤中代表预后不良，但在FL中并非如此。除了骨髓受累，不同受累部位对局限性和晚期FL患者的预后影响也尚未被完全阐明。
基于此，中山大学附属肿瘤医院李志铭教授、北京大学肿瘤医院宋玉琴教授、厦门大学附属第一医院徐兵教授作为共同通讯作者，于Clinical and Translational Oncology杂志发表了一项回顾性研究结果，探讨了中国人群中伴结外受累FL患者的临床特征和预后，是迄今评估结外受累对新诊断FL患者影响的最大规模人群队列研究
研究结果
患者基线特征
2000~2020年，在中国10家医疗机构中共1090例新诊断的FL患者被纳入了本回顾性研究。患者基线特征总结见表1，诊断时的中位年龄为52岁（18~95岁），性别比为1：1.02（男性：女性）。620例患者（56.9%）的初始诊断为FL 1-2，本研究中的大多数患者（78.7%）为Ⅲ～Ⅳ期FL。在有可用数据的患者中，884例患者（81.1%）的ECOG体能状态为0~1。 47.2%的患者经FLIPI评分被评估为低风险，21.7%的患者被评估为高风险。
表1. 整个队列的患者基线特征和疾病特征（n=1090）
在本研究队列中，大多数患者（86.2%）接受化疗±利妥昔单抗。根据现有的数据，利妥昔单抗的使用率为79.4%。
患者中位PFS为31（0~214）个月，5年PFS率为65.4%。低、中、高风险组的5年PFS率存在显著差异（74.1% vs. 61.2% vs. 51.3%，P<0.001）。有214例（19.6%）患者发生POD24。
中位OS为42（1~234）个月，5年OS率为91.4%（图1）。
图1. A.整个队列中的PFS和OS；B.根据不同FLIPI评分的PFS的Kaplan-Meier曲线
结外受累数量及其对预后的影响
在本研究队列中，400例（36.7%）新诊断的FL患者无结外受累，388例（35.6%）患者有1个结外受累部位，302例（27.7%）患者有≥2个受累部位。这三组患者的基线特征总结见表1。结外部位>1个的患者Ⅲ～Ⅳ期发生率较高，FLIPI评分较高，更可能接受化疗和利妥昔单抗治疗。
38例患者为IE期，最常见的结外受累部位是胰腺（GI；n=10），其次是Waldeyer环（n=9）和皮肤（n=7）。尽管存在结外受累，但这些患者的生存率最佳，5年PFS率为95.0%。、
与≤1个结外受累部位的患者相比，有≥1个结外受累部位的患者的5年PFS率（73.1% vs. 66.5% vs. 52.9%，P<0.001）以及5年OS率（95.4% vs. 90.8% vs. 86.2%，P=0.010）显著更低（图2）。同时，有≥2个结外受累部位的患者发生POD24的风险更高。没有结外受累或有1个结外受累部位的患者的POD24进展率分别为15.5%和17.5%，但远低于>1个结外受累部位的患者的27.8%（P<0.001）。
图2. 根据结外受累的数量绘制的PFS (A)和OS (B)的Kaplan-Meier曲
研究人员接下来探讨了治疗方案是否有助于提高结外受累患者的生存率。由于苯达莫司汀和来那度胺直到2019年才在中国上市，因此大多数患者接受的是R-CHOP/R-CVP方案治疗。因此，研究人员重点证明了利妥昔单抗在这些患者中的效果。
在690例结外受累患者中，659例（95.5%）患者有利妥昔单抗治疗的详细信息，其中90例患者未接受利妥昔单抗治疗，385例患者在诱导治疗期接受利妥昔单抗治疗，184例患者在诱导治疗期和维持治疗期均接受利妥昔单抗治疗。研究人员发现三组的5年PFS率（60.4% vs. 55.6% vs. 72.9%，P=0.0087）和5年OS率（83.4% vs. 87.5% vs. 94.9%，P=0.0063）有显著差异，其中在诱导治疗期和维持治疗期均接受利妥昔单抗治疗的患者生存率最好（图3）。
图3. 根据利妥昔单抗使用情况的PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier曲线
结外受累的部位及其对预后的影响
结外受累最常见的部位是骨髓（33%），其次是脾（27.7%）、肠（6.7%）、腮腺（5.4%）和Waldeyer环（4.7%）。
接下来研究人员进行了单变量分析，以探讨所涉及的部位对生存率的影响。他们发现骨髓、脾、肺、肾/肾上腺和胰腺的受累与PFS较差相关，而肝、肺、肾/肾上腺和胰腺的受累与OS较差相关。同时，骨髓、脾和胰腺受累的患者发生POD24的风险较高。
由于脾脏或胰腺受累的生存率更低，研究人员还探讨了治疗方案是否有助于提高这些患者的生存率。所有胰腺受累患者均接受了R-化疗，其中92.6%（25/27）的患者接受了利妥昔单抗，因此仅探讨利妥昔单抗对脾脏受累的影响：发现尽管没有显著差异，但在诱导治疗期和维持治疗期接受利妥昔单抗治疗的脾脏受累患者有OS改善的趋势（82.6% vs. 85.1% vs. 94.0%，P=0.087）。
尽管在本研究队列中，肺、肾/肾上腺或胰腺受累的患者生存率较差，但受累部位罕见，这可能导致多变量分析中的偏倚。随后，研究人员将淋巴结构（如胸腺、Waldeyer环、脾脏和骨髓）和非淋巴结构（CNS、胰腺、肾上腺等）之间的结外受累分开，并分析生存率。发现与非淋巴结构受累患者相比，淋巴结构受累患者的PFS较差（5年PFS率为58.7%，P=0.043），并且POD24风险较高（P=0.046）。
淋巴结外受累患者的生存预后指标
研究人员进一步进行了多变量 Cox分析，以研究690例淋巴结外受累的FL患者的独立预后变量。分析的危险因素包括年龄、性别、ECOG体力状态、FL分期、结外受累数量、LDH、利妥昔单抗使用以及单因素分析中所有显著的单变量。表3列出了与生存相关的独立预后变量。
表3.淋巴结外受累患者的生存预后指标
男性（P=0.016），ECOG≥2（P=0.035），LDH > ULN（P<0.001）和胰腺受累（P<0.001）与PFS较差相关，而ECOG≥2（P=0.001），LDH > ULN（P<0.001）和胰腺受累（P=0.021）与较差的OS相关。与有1个结外受累部位的患者相比，>1个部位受累的患者 (P=0.012) 发生POD24的风险高达2.040倍。此外，多变量Cox分析发现，利妥昔单抗的使用与更好的PFS（P=0.787）或OS（P=0.191）无关。
研究讨论
据研究者所知，本研究是评估结外受累对新诊断FL患者影响的最大队列研究，共入组了1090例有结外受累详细数据的FL患者。
本研究发现结外受累部位越多，患者越有可能患有Ⅲ/Ⅳ期病变和FLIPI高风险。单因素分析显示淋巴结外转移的数量显著影响PFS和OS，而多因素Cox分析显示无显著影响。同时，POD24患者的结局较差，5年PFS率为50%。本研究首次讨论了POD24与结外受累之间的关系，证实了多个部位受累的患者POD24的发生率较高。
最常见的结外受累部位是骨髓，其次是脾、肠、腮腺和Waldeyer环。既往研究显示FL骨髓受累的发生率为40~56%，高于本队列的33.0%。早期较少使用流式细胞术检测骨髓受累可能是导致这种差异的原因。
在单因素分析中，本研究证实了骨髓和脾脏受累均会影响PFS和POD24，但不影响OS。然而，在调整了年龄、性别和几个基线临床因素后，多因素分析表明胰腺是唯一与淋巴结外受累的FL患者预后不良独立相关的部位。此外，男性和LDH>ULN是PFS的独立风险因素，而ECOG>2和LDH > ULN是OS的独立风险因素。
本研究发现利妥昔单抗，特别是在诱导治疗期和维持治疗期，有助于改善>1个部位受累或脾脏受累患者的OS。然而，多变量Cox分析发现，利妥昔单抗的使用与更好的PFS或OS无关。值得注意的是，在690例淋巴结外受累的FL患者中，只有90例（13.0%）患者未接受利妥昔单抗治疗，并且在接受利妥昔单抗治疗的患者中，医疗中心之间的方案和剂量存在差异，因此可能存在偏倚。
据研究者所知，这是中国人群中第一项关注FL结外受累的大型回顾性试验，但本研究还存在一些局限性：第一，由于这是一项回顾性试验，且收集的数据跨越了20年，病理诊断标准的变化和病理信息的缺乏都可能导致偏倚。第二，本研究队列中缺乏一些关于基线特征和治疗选择的详细信息，可能会影响结果分析。第三，各医疗机构的治疗因素包括但不限于治疗疗程、化疗方案和维持时间，这可能导致治疗结果的偏倚。第四，在欧盟和美国，高达20%的FL患者接受的是观察和等待（W&W）方案而不是一线治疗。然而，在本研究队列中，只有1.8%的患者接受了W&W，这可能导致了选择偏倚。
研究总结
总体而言，本研究的样本量足够大，在伴结外受累的FL患者中具有统计学显著性。男性、LDH升高、体力状态差、>1个结外部位以及胰腺受累提示了临床环境中有用的预后因素，而利妥昔单抗的使用与更好的预后无关。
Zhijuan Lin, Jie Zha, Shuhua Yi,et al. Clinical characteristics and outcomes of follicular lymphoma patients with extranodal involvement: analysis of a series of 1090 cases in China.Clin Transl Oncol . 2023 Feb 19. doi: 10.1007/s12094-023-03081-0.
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