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一文读懂｜继发性中枢神经系统淋巴瘤的预防和治疗

2023年03月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

继发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤(SCNSL)是指在初诊为全身性淋巴瘤时或在复发的情况下发生CNS受累，既可以是孤立性的，也可以是伴随着系统性疾病出现。SCNSL主要分为三种不同的类型：初治（TN）-SCNSL、孤立性CNS复发（RI-SCNSL）、CNS复发伴系统性复发（RC-SCNSL）。既往研究显示SCNSL患者临床结局很差，亟需更有效的预防及治疗策略。英国伦敦大学医院Kate Cwynarski教授发表了一篇综述，概述了SCNSL患者的临床表现、高危患者的识别、预防策略、最新的治疗方法及未来发展方向。

PART 01

SCNSL的临床表现

SCNSL起病急，进展迅速，主要表现为：

受累位置不同，SCNSL的临床表现多不典型。
常见症状包括运动障碍、头痛、认知障碍、颅神经受累和神经精神改变。
眼部受累者可出现视力模糊和飞蚊症。
老年患者中，CNSL复发可能会出现乏力、听力障碍和尿失禁症状。

SCNSL的诊断方法

SCNSL诊断的金标准是脑立体定向活检的组织病理学分析或脑脊液（CSF）的细胞病理学检查。
脑脊液检查包括生化分析、细胞计数、形态学、流式细胞术和分子检测。
影像学检查应包括CNS和全身其他部位，应在腰椎穿刺前进行MRI检查，以排除局灶性肿块效应和/或阻塞性脑积水，并避免脑脊液取样后发生的非特异性脑膜增强。
全身正电子发射断层扫描（PET）-计算机断层扫描（CT）可对全身性疾病进行分期，同时建议睾丸超声检查排除睾丸受累。
进行眼部评估，以识别玻璃体-视网膜受累，特别是存在视觉症状的情况。

PART 02

高危CNSL患者的识别

目前，临床上常用的评估模型为“CNS－IPI”模型：年龄＞60岁，乳酸脱氢酶(LDH)升高，体能状态评分＞1，Ⅲ或Ⅳ期疾病，结外累及超过1处，肾或肾上腺累及。
存在MYC易位以及BCL2和/或BCL6易位的高级别B细胞淋巴瘤患者，其CNS复发的风险增加。细胞起源与“CNS－IPI”模型结合而提出的“CNS－IPI－C”模型，可优化患者危险分层。
分子分型研究显示MCD和C5亚群遗传特征与免疫豁免部位（如PCNSL和睾丸淋巴瘤）的遗传特征具有重叠相似性。
基线脑成像和脑脊液分析可以识别CNS受累的无症状患者，这些患者可能受益于CNS的定向治疗。

高危CNSL患者的预防

对于具有CNS复发风险的患者，应在开始治疗后尽早接受预防干预。推荐的预防策略为鞘内化疗或全身性予以具有CNS渗透性的药物。
甲氨蝶呤（MTX）和(或)阿糖胞苷（ Ara-C）是鞘内预防的常见药物，三联鞘内疗法(TIT)，即MTX、Ara-C和氢化可的松，也可用于CNS预防。
系统性预防的常见方式是静脉应用大剂量甲氨蝶呤 (HD-MTX)，无论是在R-CHOP方案 (利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松) 结束后予以HD-MTX，还是将其作为剂量密集型化疗策略的一部分，均可降低CNS复发风险。
可纳入新型药物进行CNS预防。来那度胺和伊布替尼等小分子已被证明可单药治疗复发/难治性PCNSL；当与R-CHOP联合使用时，可能在预防CNS复发方面发挥作用。

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图1 CNS复发预防策略

PART 03

SCNSL治疗策略

目前尚缺乏比较SCNSL不同治疗方案疗效的随机试验数据。因此，在临床实践中，治疗SCNSL存在一定的差异。SCNSL重要的治疗原则包括评估患者的体能状况、对先前治疗的初始反应持续时间等；同时，鼓励患者参加临床试验，其治疗策略如图2。

TN-SCNSL的治疗策略

MARIETTA研究是一项国际单臂II期研究，是SCNSL领域最大的前瞻性研究。该研究评估了MATRix方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派和利妥昔单抗）与R-ICE方案（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）序贯治疗，并结合以卡莫司汀和塞替派为预处理方案的自体造血干细胞移植（ASCT）治疗初诊或复发时存在CNS受累的DLBCL患者中的疗效和安全性。研究结果显示，可评估的整体人群2年总生存（OS）率为46％，TN-SCNSL患者的2年无进展生存（PFS）率为71%。

剂量密集型疗法是一种可供选择的方案，对于年轻和体能状态较好的患者是一种替代选择。一项针对初治高危DLBCL患者采用R-CODOX-M/R-IVAC(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤/异环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷）方案治疗的研究显示，在不进行ASCT或全脑放疗（WBRT）巩固治疗的情况下，纳入的10例SCNSL患者2年PFS率为70%。值得注意的是，在整个队列中，>50岁的患者和体能状态不佳的患者对治疗的耐受性较差，2年PFS率为43%。

接受强化方案HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤联合阿糖胞苷）和CODOX-M（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星，高剂量甲氨蝶呤）/IVAC（异环磷酰胺、依托泊苷和高剂量阿糖胞苷）与接受R-CHOP+HD-MTX治疗的患者结局相似，2年OS率分别为55%和53%。

RI-SCNSL的治疗策略

MARIETTA研究中，RI-SCNSL患者占20%（N=15），经MATRix方案治疗后缓解是独立预后因素，2个周期后患者的总缓解率（ORR）为67%，2年PFS率为40%。因此，MATRix方案是RI-SCNSL有效的诱导方案。HD-MTX/阿糖胞苷/利妥昔单抗联合治疗可作为较低强度的治疗选择，特别是对于>70岁的患者。

RC-SCNSL的治疗策略

RC-SCNSL患者的预后较差。MARIETTA研究报告的28例RC-SCNSL患者的2年PFS率为14%，ORR为46%。一项回顾性研究显示，接受ASCT的患者临床结局更好，3年PFS为40%。系统治疗方案包括R-ICE和R-DHAP（利妥昔单抗、阿糖胞苷、顺铂和地塞米松）。RC-SCNSL患者，包括化疗耐药的患者，可考虑参加临床试验、接受放疗或新型疗法如CAR-T疗法。

自体干细胞移植治疗的价值

建议对患者的体能状态和整体健康状况进行动态评估，以准确评估是否适合ASCT。
在SCNSL中，首次缓解后行ASCT巩固治疗是安全有效的，并与持久反应相关。一项纳入60例TN-SCNSL患者的研究显示，接受与未接受大剂量化疗联合ASCT治疗的患者3年PFS率分别为75%和26%，3年OS率分别为75%和29%。
患者经包含塞替派的大剂量化疗方案治疗的预后更佳。在一项目前纳入数量最多SCNSL患者的研究中，134例患者接受塞替派联合ASCT治疗，结果显示3年OS率和PFS率分别为71.6%和61.1%。

放疗的价值

WBRT可能在一线治疗后没有达到完全缓解或无法进行ASCT的患者中发挥巩固治疗的作用，特别是当残留病灶仅局限于大脑时。
神经毒性是WBRT后的主要长期并发症，特别是>60岁的患者。

老年/unfit患者治疗策略

治疗老年或unfit的SCNSL患者的最佳方案尚未确定。一项回顾性研究显示，在38例孤立性SCNSL患者中，在基于HD-MTX的方案中加入利妥昔单抗能够改善患者总生存率，患者死亡风险降低44%。
对于无法耐受HD-MTX 强化治疗或既往多线治疗失败的患者，应考虑放疗或最佳支持治疗。

新型治疗药物的价值

一项纳入7例SCNSL患者的I期研究表明，伊布替尼治疗后5例患者实现了临床缓解，其中4例达到CR，中位PFS为7.4个月。伊布替尼与甲氨蝶呤和利妥昔单抗联合使用，也具有良好的治疗效果。
免疫调节药物如来那度胺和泊马度胺，也显示出一定的治疗效果。一项关于来那度胺和利妥昔单抗治疗14例复发/难治性CNS患者的研究显示，8例SCNSL患者中有3例对治疗有反应。此外，关于来那度胺维持治疗的作用正在研究之中。
CAR-T细胞治疗在CNSL中显示出了良好的疗效和安全性。TRANSCEND研究包括6例SCNSL患者，其中3例获得CR。一项回顾性研究报道了7例SCNSL接受商业化CAR-T治疗的患者，4例达到CR。

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图2 SCNSL治疗策略

结语

由于SCNSL疾病具有侵袭性、临床表现异质性，且需要同时关注全身及中枢病灶，因此SCNSL的诊断及治疗仍具有挑战性。在预防及诊断方面，需要继续探索更有效的方法，来识别CNS复发风险高的患者，并制定有效的预防策略。分子生物标志物与典型的临床危险因素的整合、CSF中循环肿瘤DNA的基线分析，可能有助于识别隐匿性CNSL。治疗方面，虽然MARIETTA方案可实现长期缓解，特别是在未接受治疗的SCNSL患者，但在老年/unfit患者和基于MTX治疗后复发的患者中，该方案治疗效果欠佳。新型治疗方法目前正在探索中，如免疫调节药物来那度胺、BTK抑制剂伊布替尼、CAR-T细胞治疗等，均显示出一定的治疗潜力。我们相信随着诊断技术及治疗方法的进步，SCNSL患者的预后会不断提高。

参考文献

Bobillo S, Khwaja J, Ferreri AJM, Cwynarski K. Prevention and management of secondary central nervous system lymphoma. Haematologica. 2023 Mar 1;108(3):673-689. doi: 10.3324/haematol.2022.281457.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee