首页 > 文章详情

【病例分析】维奈克拉和伊马替尼治疗慢性淋巴细胞白血病和慢性髓系白血病

2023年03月20日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）常继发恶性肿瘤。近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的使用也增加了继发恶性肿瘤的可能。CLL继发慢性髓系白血病（CML）虽罕见，但已有报道。下文首次报告了1例CLL合并CML患者同时使用维奈克拉+伊马替尼治疗，结果表明同时口服BCL-2抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗安全有效。

背景

长期口服药物发生药物相互作用，不可避免

靶向B细胞信号通路药物（伊布替尼、idelalisib和维奈克拉）治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）可带来持久缓解，并且不良反应不同于以往药物。TKIs（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、bosutinib）可以显著改善CML患者预后，使CML已转变为慢性疾病。但上述药物均需长期口服，所以发生药物相互作用不可避免。

CLL和CML具有共同靶点

CLL和CML的一个潜在共同靶点是，通过BCL-2诱导凋亡，BCL-2蛋白家族调节线粒体凋亡反应，BCL-2结构性表达升高导致细胞对凋亡抵抗。维奈克拉可模拟BH3与BCL-2蛋白结合，恢复凋亡，导致恶性细胞死亡。BCL-2异常与多种癌症有关，包括CLL、急性髓系白血病和CML。

病例介绍

73岁女性。
2008年，因I期乳腺癌接受部分乳房切除术和放疗，有胃食管反流病，血脂异常和高血压。
2012年，诊断CLL，初始免疫表型、细胞遗传学、治疗指征和分期不清。1个周期苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗后因严重贫血拒绝进一步治疗，随诊。
2018年8月，白细胞31000/mcL，颈部、胸部、腹部、腋窝和盆腔淋巴结增大。PET/CT显示鼻咽部新发椎前软组织肿块，SUVmax 5.8，未活检。骨髓流式检测显示CD20和CD23阳性（图1和图2），FISH显示12三体和14.q32.3异常，TP53和ATM正常。该患者诊断为CLL Rai I期。患者口服伊布替尼420mg每日1次，因皮疹减量至280mg每日1次。2年后，胸部CT显示淋巴结缩小，符合部分缓解。

图1 2018年8月外周血涂片显示为CLL

图2 2018年8月骨髓流式检测

2020年10月，白细胞增多和纵隔淋巴结增大，无器官肿大，仍为Rai I期。患者自述有疲劳感，余无异常。因乙肝，开始接受替诺福韦治疗。
2021年1月，隆突下淋巴结活检（图3），CD45、CD5（dim）、CD11c（dim）、CD19、CD20、CD22、CD52和lambda轻链阳性，流式检测符合CLL。根据上述结果，改用维奈克拉+利妥昔单抗治疗。维奈克拉治疗前，PET未发现阳性改变。外周血FISH正常。

图3 2021年淋巴结活检

2021年3月初，患者开始维奈克拉治疗，初始白细胞66,900/mcL。第1周维奈克拉20mg/日治疗，白细胞增至74,400/mcL，中性粒细胞和晚幼粒细胞增多。第2周维奈克拉50mg/日治疗，中性粒细胞和嗜碱性粒细胞绝对计数增加，骨髓活检示增生明显活跃，CML骨髓象（95%），原始细胞1%；流式检查显示有残留的低级别B细胞淋巴瘤（<5%）（图4）。染色体为46，XX，t（9;22）（q34;q11.2）， FISH为182/200 BCR::ABL1融合阳性（图5）。除CLL外，增加诊断CML，慢性期。
给予伊马替尼400mg/日治疗。维奈克拉剂量爬坡后，因伊马替尼为细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂，故维奈克拉200mg/日持续治疗，同时停用伊布替尼。在维奈克拉治疗基础上加用利妥昔单抗，最后一次利妥昔单抗为2021年11月。
目前患者持续伊马替尼和维奈克拉治疗CML和CLL，耐受性良好，只有轻度白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少、昂丹司琼可控的恶心。截至本文撰写时，因未再进行影像检查，患者维奈克拉治疗反应不详，CML为主要分子学缓解。

图3 2021年3月外周血及骨髓活检

讨论

维奈克拉与伊马替尼存在较为显著的药物相互作用

本病例最应注意的是需要考虑维奈克拉与伊马替尼的使用剂量。进食情况下，每日给药，维奈克拉5~8小时内达最大浓度，被细胞色素P450 3A氧化为非活性代谢物。单次和多次给药后，CYP3A4强抑制剂可致最大浓度增加2.3～2.4倍，曲线下面积增加6.9~8.1倍。伊马替尼是已知底物，也是CYP3A4和细胞色素P450 3A5的中等抑制剂。因此，该患者的维奈克拉剂量为200mg/日。

CLL合并CML，虽罕见，但可治

CLL继发性恶性肿瘤较为常见，但多为皮肤癌、前列腺癌和乳腺癌，同时发生CLL和CML的情况较为罕见。BTKi治疗后发生恶性肿瘤（包括继发CML）也有报道，通常无其他继发肿瘤的典型细胞遗传学异常。基于近30年报告的情况，同时发生CML和CLL的患者可成功治疗，靶向治疗也在少数病例中成功应用，表明联合治疗可以安全有效地应用于这些罕见患者的治疗。

维奈克拉和伊马替尼相互协同增加治疗作用

本病例表明维奈克拉和伊马替尼联合治疗的安全性和有效性，两者都是各自疾病的公认治疗药物。临床前模型中，维奈克拉和navitoclax在CML显示出治疗活性。维奈克拉活性与CML中BCL-2的表达直接相关，但单药治疗几种CML细胞系的作用有限。与伊马替尼联合时，维奈克拉能增强伊马替尼诱导的BCL-2高表达细胞系的凋亡。本病例证实了另一系列病例报告的结果，表明同时使用维奈克拉和TKIs有效且安全。此外，维奈克拉可靶向白血病干细胞，而干细胞是白血病起始延续的原因，是疾病对传统化疗和TKIs耐药的主要原因。

维奈克拉基础上加用TKIs可克服维奈克拉耐药，通过诱导Lck/Yes相关的促凋亡BCL-2样蛋白11表达，并抑制抗凋亡蛋白MCL-1上调。据此，维奈克拉+TKIs联合治疗可以作为CML获得无治疗缓解和潜在治愈的一种新方法，但需要进一步研究。

参考文献

Przespolewski ER, Baron J, Kashef F, et al. Concomitant Venetoclax and Imatinib for Comanaging Chronic Lymphocytic Leukemia and Chronic Myeloid Leukemia: A Case Report. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(2):102-107. doi:10.6004/jnccn.2022.7069

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna