疫苗是一种新的针对BC的医疗干预手段。通过靶向肿瘤抗原，可以设计肿瘤疫苗来训练免疫系统识别肿瘤细胞。
近日，npj Breast Cancer 期刊发表的一篇综述，概述了BC免疫治疗的现状与展望，本篇概述了BC疫苗在临床应用中的效果和挑战[1]。
根据2020年全球癌症观察中心的数据，全球新增癌症病例中约有11.7% 为BC。 截止2020年，全球约有6.9% 的癌症相关死亡是由BC引起的[80]。
鉴于BC不断增加的病例数和给患者带来的重大影响，许多学者和研究机构都致力于抗击BC[81]。目前有三种治疗BC的主要方法: 手术治疗、放疗和化疗。这些治疗方法都可能带来不同程度的不良反应，甚至导致癌症复发[82]。
与传统的接种传染病疫苗不同，接种癌症疫苗既可用于癌症的预防，也可用于癌症的治疗。现许多实验室正在研究BC疫苗，以期产生几乎没有不良反应的持久的抗肿瘤反应。
HER2疫苗
当FDA在1998年批准曲妥珠单抗作为癌症治疗的首个单克隆抗体时，整个癌症治疗的方法就发生了变化。从那时起，HER2作为HER2阳性肿瘤的主要治疗靶点一直备受关注。然而，尽管HER2作为抗体介导的受体拮抗剂的靶点是有效的，但它作为癌症疫苗靶点却仍有争议。
HER2是一种大分子， 因此，大多数人类HER2癌症疫苗针对以下三种HER2衍生肽中的一种或多种: (1) E75(Nelipepimut-S，NP-S，HER2 369-377或 NeuVax) ，一种来源于HER2胞外区的可激活CD8+T细胞的HLA-A2限制性非肽; (2) GP2(HER2 654-662) ，另一种由HER2跨膜结构域衍生的、可激活CD8+T细胞的HLA-A2限制性非肽; (3) AE37(HER2 776-790)，一种来源于 HER2胞内区的 MHC-II 类限制性12聚体肽，通过添加四种氨基酸修饰的长Ii-Key肽LRMK对CD4+T细胞的活化有增强作用[83]。
涉及给BC患者接种一种或多种HER2多肽的1/2期试验结果没有显示出显著的临床获益，但探索性亚组分析惊讶地发现，包括TNBC患者在内的HER2低表达肿瘤患者可能已获得临床获益[84,85]。然而，随后的一项涉及E75疫苗接种者（包括TNBC患者，HER2低表达伴有淋巴结转移的BC患者）的3期临床试验被提前终止。原因在于试验数据的中期分析发现，接种E75疫苗和接种安慰剂的受试者在主要终点-无病生存期（DFS）上没有显著差异[86]。
针对 HER2和 HER3的树突状细胞疫苗已被用于治疗有脑转移的TNBC 患者[87]。令人困惑的是，最近一项纳入24项临床研究的荟萃分析(共包括1704例接种疫苗的患者和1248例对照组患者)发现，患者接种E75疫苗后疾病复发率和DFS显著改善，但总生存期（OS）无显著差异[88]。研究人员目前只能推测靶向HER2的疫苗如何可能有效治疗HER2阴性肿瘤患者，对HER2阳性肿瘤患者的治疗仍在研究中。
HER2疫苗的故事无疑揭示了临床研究人员在寻找TNBC靶向治疗方面的挫败感，TNBC是一种不表达BC治疗传统靶点（如雌激素和孕激素受体，以及HER2）的BC亚型。此外，TNBC过度表达几种非HER2肿瘤相关抗原（TAAs），其中许多已成为很多癌症疫苗临床试验的重点。
癌症-睾丸抗原(CTAs)
也许癌症疫苗最常见的靶向非HER2 TAAs 是CTAs。这些蛋白质通常在胚胎干细胞和睾丸生殖细胞中表达，在大多数其他正常组织中极少表达，但在许多不同的肿瘤中经常以高水平表达[89]。已经确定了几百个 CTAs，许多 CTAs 已成为 TNBC患者接种疫苗的靶点[90]。其中也许最值得注意的是癌症/睾丸抗原1B (NY-ESO-1)[91]。其他几种 CTAs 已被用于 TNBC 患者的疫苗接种，包括 Wilms 肿瘤蛋白(WT1)[92,93]，黑素瘤抗原基因蛋白-12(MAGE-12) ，叶酸受体 α (FRα) ，T-box 转录因子-brachyury基因[94]和肿瘤抑制转录因子p53[95]。
黏蛋白1（MUC1）疫苗
在靶向TNBC中一个比较有趣的TAAs是MUC1，这是一种在许多正常上皮细胞中高糖基化，免疫学上不可用的蛋白质，但在几种恶性肿瘤（包括TNBC）中是一种低糖基化，免疫学上可用的蛋白质[96]。几种 MUC1疫苗已经在 TNBC 临床试验中进行了测试。许多针对多个TAAs的癌症疫苗已被开发用于治疗TNBC，包括PVX-410疫苗，它由一种肽和STEMVAC组成，这种肽由转录因子X-box 结合蛋白 1（XBP1）、浆细胞标记Syndecan-1（CD138）和NK 细胞受体CD319（CS1）衍生的肽组成，STEMVAC则是一种编码为CD105(内皮糖蛋白)、Y-box结合蛋白1(Yb-1)、SRY-box 2(SOX2)、钙黏蛋白3(CDH3)和双微体2 (MDM2)蛋白多肽的DNA疫苗。此外，基于疫苗的免疫治疗方案-2(VBIR-2)已用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和TNBC，包括几种免疫调节剂以及针对前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)和前列腺干细胞抗原(PSCA)的多种疫苗接种。目前，针对PSMA和黑色素瘤优先表达抗原(PRAME)的疫苗也已用于TNBC患者的治疗[97]。
并非所有的TNBC疫苗都靶向TAA蛋白
事实上，肿瘤相关糖类抗原(TACA) 通常具有较差的免疫原性，可以使用分子模拟肽或模拟表位作为靶点，来诱导产生与人类TAC抗原交叉反应的抗体[98]。这种名为P10S-PADRE的模拟表位疫苗目前正在临床I-III期的TNBC患者中进行测试。此外，一种以非蛋白己糖为靶点的疫苗，其末端葡萄糖环上附着神经酰胺，即Globo H鞘糖脂抗原，已在Globo H+TNBC肿瘤患者中达到3期临床试验状态[99]。
肿瘤的突变促使研究人员探索新抗原疫苗
尽管研究人员在近数十年内一直致力于探索治疗性肿瘤疫苗的应用，但结果并不理想。在过去几十年间，人们对免疫学有了更多的了解后发现，最近的癌症疫苗策略可能比前几代癌症疫苗策略更有效。每个肿瘤都有其自身独特的突变特征，其中许多突变可能对每个患者具有高度免疫原性。这些突变的蛋白被称为新抗原，最近的临床试验集中于分离这些新抗原，并为个别TNBC试验对象接种个性化的新抗原疫苗，包括传统的疫苗/佐剂组合、DNA疫苗接种、自体树突状细胞接种，甚至mRNA疫苗接种。
接种疫苗可以为TNBC患者提供一级预防
最后，鉴于儿童传染病预防接种计划的成功，人们可能会问，为什么TNBC癌症疫苗长期以来一直是重要的治疗工具[100]。即使疫苗被用来防止先前存在的肿瘤复发，但它仍然是治疗工具。然而，最近有人提出，接种针对人泌乳蛋白，α-乳蛋白的疫苗可以安全有效地提供对TNBC的一级预防，因为α-乳蛋白是一种“失效”的自身蛋白，仅在妊娠晚期和哺乳期的乳腺中表达，但在TNBC中的表达超过70%[101]。因此，只要避免哺乳，为由于携带BRCA1基因突变而罹患TNBC的高危妇女提供预先的α -乳蛋白免疫，就可以为她们提供安全有效的TNBC一级预防[102]。最近已启动相关的1期临床试验，第一例患者已于2021年接种了疫苗。因此，或许未来癌症疫苗接种的重点可能是以个性化的方式对多种新抗原提供治疗性免疫，或者先发制人地提供新抗原或“失效”的自身蛋白免疫，以获得最大的效果。
小结
总之，随着旨在启动、恢复或触发患者对肿瘤细胞免疫反应的新型研究疗法的出现，BC免疫治疗的临床研究前景十分可观。具有创新性的药物组合已被证明对一些BC患者有效，这些新的治疗策略将逐步应用到临床治疗中。
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