骨髓增生异常综合征（MDS）是一种异质的克隆性疾病，属于髓系肿瘤的范畴。该疾病的主要特征表现为造血功能无效、不同程度的细胞减少，以及具有发展成急性髓系白血病（AML）的风险。研究人员通过对MDS分子和遗传学特征进行研究，加深了对其病理生理学的理解，为研发新的治疗方案提供了更为精准的基础。目前靶向治疗和免疫治疗已经在不同的血液系统恶性肿瘤治疗中取得了一系列进展，但在MDS治疗中的应用价值尚未得到充分明确。本篇综述回顾了MDS治疗方法的最新进展，着重介绍了高风险MDS（HR-MDS）的治疗方法。（异基因造血干细胞移植不在本文讨论范围之内）
MDS是一组异质性的髓系肿瘤，其特征是造血功能无效、不同程度的细胞减少以及进展为AML的风险增加。自2004年以来，美国已批准了5种MDS特异性疗法，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的使用也越来越多，但相较于一些常见血液肿瘤（非霍奇金淋巴瘤、慢性髓系白血病和多发性骨髓瘤等），MDS患者5年总生存率（OS）相对较低。
去甲基化剂（HMAs）治疗是HR-MDS的重要进展。AZA-001随机试验结果表明，阿扎胞苷（AZA）可显著延长HR-MDS患者的中位OS，并且已成为HR-MDS患者标准治疗的一部分。然而，真实世界中MDS患者较临床试验中患者的年龄更大，且通常存在并发症，所以治疗结果较临床试验中观察到的结果更差。因此，临床上迫切需要新的治疗方法来改善MDS患者的预后。
目前，针对这一未被满足的需求，有许多研究正在进行。然而，HR-MDS具有异质性，用同一种疗法针对发生的所有突变是极具挑战的。另外，还未完全理解MDS的耐药性机制。此外，大多数MDS患者年龄超过70岁，社会支持有限，参与新药试验受阻。即使尝试HMAs与其他药物联合使用，但效果仍不理想。因此，HR-MDS的治疗目前仍存在着巨大的挑战。
MDS治疗遵循风险适应性策略，尽管在过去的几年里MDS治疗模式未发生显著改变，但精准医疗或个体化治疗在MDS治疗中已曙光乍现。很多研究正在探讨多种新药用于HMA难治性MDS的疗效（表1）。
表1. 用于HMA难治性MDS治疗的在研新药
CPX-351是一种治疗继发性AML患者的药物，II期试验表明其在HR-MDS治疗中具有安全性和有效性：共纳入31例中高危MDS患者，完全缓解（CR）率为52%。
地西他滨和cedazuridine（C-DEC）是一种胞苷脱氨酶抑制剂的口服药物组合。研究表明，cedazuridine的加入可以抑制地西他滨在胃肠道和肝脏中被胞苷脱氨酶降解，并且是有效和安全的。这种C-DEC的口服组合是目前唯一一种全身暴露量相当于其注射用药的口服HMA。
2021年ASH会议报道了一项评估维奈克拉（VEN）联合C-DEC治疗HR-MDS和CMML患者的I期临床研究结果。虽然仅仅9例患者接受治疗，但所有患者均出现了反应，其中2/3例VEN 200患者和1/6例VEN 400患者观察到了CR，为HR-MDS的双重口服治疗方式开辟了道路。未来需要针对更多患者开展更长时间的随访及临床研究，以评估这种方法的安全性和有效性。
治疗MDS的另一种HMA口服药物AZA CC-486，在低危（LR）MDS患者中的研究显示，虽然其降低了红细胞输注依赖性，但早期死亡风险增加，OS并未改善。目前该研究仍在继续，未来可能会探讨更多新颖的口服组合来治疗AML和MDS患者。
表2. 在HR-MDS中使用靶向治疗的试验列表
维奈克拉和阿扎胞苷
维奈克拉（VEN）是一种新型口服靶向BCL2的小分子药物，通过靶向BCL2释放促凋亡蛋白诱导细胞凋亡。VIALE-A研究结果显示，AZA-VEN联合方案可显著改善HR-MDS患者的中位OS。另外，一项真实世界的回顾性研究也证实了AZA-VEN联合治疗在复发/难治性（R/R）髓系恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。因此，VEN在HR-MDS中的应用备受关注，一系列研究也正在开展。
APR-246在HR-MDS中的应用
大约20%的MDS和AML患者存在TP53基因突变，这部分患者的CR率仅为15%～20%，目前研究人员正在积极寻求治疗这些患者的新方法。APR-246可诱导携带TP53突变的恶性细胞凋亡，并增加氧化应激反应以促进细胞死亡。临床前研究表明，APR-246在体内、外均对携带TP53突变的肿瘤细胞具有活性，并且与AZA之间具有协同作用。目前已经有研究结果表明，使用eprenetapopt（APR-246）联合AZA比单药AZA的CR率更高。
Pevonedistat在HR-MDS中的应用
Pevonedistat是NEDD8激活酶的一级抑制剂，通过抑制蛋白酶体上游选择蛋白的泛素化，从而干扰细胞的周期，在某些肿瘤中表现出选择性预凋亡，其在HR-MDS治疗中的应用价值备受关注。在AML细胞和小鼠模型中，pevonedistat与HMAs（AZA和地西他滨）联合使用时表现出协同作用。然而，Pevonedistat在一项治疗HR-MDS/CMML或低原幼细胞AML患者的随机试验中，未达到改善无事件生存期（EFS）的主要终点。
靶向IDH1突变在MDS中的应用
艾伏尼布（Ivosidenib，简称IVO）是一种针对IDH1突变的靶向抑制剂，目前已被批准用于AML的治疗，并且在MDS领域也有一系列研究在探讨其应用价值。2021年ASH会议上公布了IVO治疗伴IDH1突变的MDS患者的研究结果，总反应率（ORR）为69%，CR率为46%，中位持续反应时间（DoR）为7.4个月，中位OS为14个月。
靶向IDH2突变在MDS中的应用
IDH2抑制剂（Enasidenib，简称ENA）在临床试验中表现出良好的疗效和耐受性，目前考虑将其用于HMA单药治疗失败的HR-MDS患者，或在一线治疗中联合使用。MD安德森癌症中心的II期研究初步评估了ENA单药ENA和联合AZA治疗伴IDH2突变的HR-MDS，疗效和耐受性显示出了积极的结果。尽管ENA尚未获得美国食品与药物管理局（FDA）的批准，但有希望用于HMA治疗失败且无法进行allo-HSCT或参与临床试验的患者。
靶向FLT3突变在MDS中的应用
FLT3突变在MDS中的发生率为0.6%～6%，相对于AML来说较低。一项I/II期研究选择了不适合强化化疗的AML或HR-MDS患者接受midostein（一种广谱酪氨酸激酶抑制剂）和AZA的治疗。在中位随访时间时，所有患者的ORR为26%，CR率仅为2%。目前，有研究正在评估FLT3抑制剂吉瑞替尼（Gilteritinib）和Quizartinib在AML和HR-MDS患者中的应用情况。
剪接调节剂H3B-8800
RNA剪接体突变在髓系恶性肿瘤中普遍存在，其中SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2最为常见。剪接体突变使替代的mRNA被剪接，导致异常转录本的形成和红细胞生成的缺陷。H3B-8800是一种剪接调节剂，临床前研究显示其在剪接体突变肿瘤中的潜在治疗作用。在H3B-8800治疗髓系恶性肿瘤的人体试验中，没有患者观察到缓解，但可以增加部分患者的输血独立性。
靶向IRAK4抑制剂
MDS患者最常见的RNA剪接因子突变是表达白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK4）的异构体，其异构体的高水平表达影响了MDS的进展风险和预后。口服IRAK4抑制剂emavusertib（CA-4948）被评估用于R/R AML或HR-MDS患者，在有SF3B1、U2AF1或FLT3突变的MDS患者中表现出更好的反应。2021年4月，FDA授予CA-4948孤儿药称号，批准其在AML和MDS患者中的使用。为了评估emavusertib在HR-MDS中疗效，目前正在进行长期随访和更大规模的临床试验（NCT04278768）。
AML和HR-MDS患者中存在多种免疫异常，形成了免疫抑制的微环境。这种微环境会影响效应T细胞的功能，导致共抑制分子和耐受性树突状细胞表达的增加和调节性T细胞数量的增加。自然杀伤细胞（NK）功能的缺陷也会使患者对恶性细胞的免疫反应减弱。免疫抑制治疗（如环孢素和抗胸腺细胞球蛋白）已被证明对某些类型的LR-MDS具有疗效。
MDS中的单克隆抗体
单克隆抗体和CAR-T细胞治疗是MDS免疫治疗研究的热点领域。针对MDS的单克隆抗体研究主要聚焦于三类：抗体药物偶联物（ADC）、双特异性T细胞接合器（BiTEs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）。
ADC药物目前仍未被批准用于MDS。BiTEs可以使T细胞接近白血病细胞并产生杀伤作用，许多临床试验正在研究中，但尚未被批准用于AML或MDS。ICIs可以通过许多途径进行靶向MDS的治疗（图1）。其中，程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂通过抑制PD-L1与其受体PD-1的结合来发挥抗肿瘤作用，目前有多项研究正在开展。另外，还有一些新兴的共同抑制途径如如TIM-3、LAG-3、TIGIT和ICIs CD47等，在不同免疫功能的组织中表现出独特的功能，针对这些免疫靶点的新药也正在临床试验中进行探索。
图1. 通过阻断抑制通路和激活免疫细胞来增强髓系细胞的免疫反应
HMA：去甲基化药物；APC：抗原提呈细胞；MHC：主要组织相容性复合体。
表3. 在HR-MDS使用免疫疗法的试验列表
来那度胺在R/R HR-MDS或AML伴三系发育不良患者中的应用
来那度胺是一种可用于治疗MDS的免疫调节药物，通过操纵免疫系统以干扰肿瘤微环境的相互作用。低剂量来那度胺（5～10 mg）只适用于治疗del（5q）患者。一项针对R/R HR-MDS 和AML合并三系发育不良患者的研究使用了大剂量的来那度胺（15mg和50mg），其中15 mg时患者的耐受性良好，但客观反应率为0%，50 mg剂量时患者的耐受性差。来那度胺在R/R髓系恶性肿瘤中的应用仅限于临床试验，并且目前的临床试验也未显示出AZA联合来那度胺治疗HR-MDS患者的获益。
Sabatolimab（MBG453）联合HMA治疗HR-MDS患者
TIM-3（T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3）是一个新兴靶点，参与调节先天免疫和适应性免疫反应。TIM-3在白血病干细胞和原始细胞上表达，但在造血干细胞上不表达，因此成为治疗MDS/AML有潜力的靶点。Sabatolimab（MBG453）是一种靶向TIM-3的药物。近有研究发现sabatolimab与HMA联合治疗具有协同作用。在一项剂量递增的研究中，sabatolimab联合HMA在新诊断HR和极度HR-MDS患者中的ORR高达56.9%，CR率为19.6%，略高于单药治疗，达到CR的患者中位DoR为16.1个月或更长，12个月的无进展生存时间（PFS）为51.9%。这些研究结果为sabatolimab联合HMA在HR-MDS和AML中的进一步应用提供了基础。一项广泛的临床试验项目（STIMULUS）正在开展，旨在评估sabatolimab治疗MDS患者的潜力和安全性。
复发/难治性HR-MDS患者的抗CD47抗体
CD47是巨噬细胞检查点的重要分子，在髓系恶性肿瘤中，CD47过度表达会导致肿瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬。目前，CD47靶向药物已成为治疗AML和MDS的研究热点，其中包括单药治疗和联合治疗。CC-90002剂量递增研究是一项针对R/R AML和HR-MDS患者的单一治疗试验，但该研究因患者出现抗药抗体而终止。因此，联合CD47阻断剂和其他抗肿瘤药物（如AZA和ruxolitinib）已成为新的研究方向。临床前研究显示，联合使用抗CD47药物和AZA比单药治疗延长了MDS患者的生存期。
随着抗CD47单抗magrolimab的引入，其与AZA联合使用时显著降低了AML和MDS的爆发。Magrolimab与AZA联合治疗AML表现良好，ORR为65%，CR率为44%。目前正在进行III期ENHANCE试验，旨在评估magrolimab联合AZA在先前未经治疗的HR-MDS中的疗效。
总结
随着HMA的引入，HR-MDS患者的治疗方式已经发生了改变。研究表明HMA可改善患者的造血功能和生活质量，并且可能达到延长生存期的目的。然而，多项真实世界的研究分析表明，MDS患者的生存状况并未明显改善。
目前还有一些令人期待的药物正在临床研究阶段，如sabatolimab、VEN、IDH抑制剂和magrolimab。在研究新型药物的同时，应该考虑并鼓励患者参加一线临床试验，而不是默认使用HMA治疗。我们需要面对HR-MDS在临床试验中发生的挑战，并提出有效的解决方案，使MDS这种侵袭性恶性肿瘤的治疗效果发生实质性的改变。此外，临床试验的终点应侧重于反应持续时间和最终的生存期，而不是总体CR率。
在精准医疗的时代，明确患者风险分层对于选择最佳的治疗方法至关重要。最近，MDS分子国际预后评分系统将分子异常纳入风险分层的评价标准中，这将有助于改善治疗策略的选择，并且使临床试验更容易纳入患者
Mohty R, Al Hamed R, Bazarbachi A, et al. Treatment of myelodysplastic syndromes in the era of precision medicine and immunomodulatory drugs: a focus on higher-risk disease. J Hematol Oncol. 2022;15(1):124. Published 2022 Aug 31. doi:10.1186/s13045-022-01346-9
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