华氏巨球蛋白血症（WM）是一种无法治愈的惰性B细胞淋巴瘤，中位生存期约为10 ~ 12年，许多患者死于与该病无关的原因。过去二十年间，伴随着新药的不断涌现，WM患者的预后持续改善。其中Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），如伊布替尼，是复发/难治性（R/R）WM的标准治疗方案。以此为起点，新一代BTKi相继被开发。BTKi之间最大的区别可能是安全性情况，本文将概述最常见和最有争议副作用，其中包括伊布替尼相关的房颤（AF）。本文还将探讨WM治疗的未来发展，以克服BTKi单药治疗的某些局限性。
追根溯源：BTK及WM的生物学
BTK属于TEC家族的非受体激酶，该家族共有五种激酶，除BTK外还有BMX、ITK、TEC和TXK，这五种激酶均在免疫系统中发挥重要作用。其中，BTK、ITK和TXK似乎在造血细胞中选择性表达，而BMX和TEC的表达更广泛。例如，TEC在T细胞发育中的作用最为突出，但也在肝脏、心脏、肾脏和卵巢中表达。BTK在B细胞和其他造血细胞类型中表达（包括T细胞和肥大细胞），在B细胞受体下游和多种其他途径中发挥作用，对于B细胞成熟、增殖和生存至关重要。
与WM的生物学相关，BTK参与toll样受体信号传导，也涉及到接头蛋白MYD88。90%的WM患者存在激活MYD88L265P突变，导致MYD88自发组装蛋白复合物，沿多种途径触发促生存信号。此外，WM患者CXCR4基因突变损害CXCR4脱敏和内化，导致CXCL12结合后信号通路延长。这导致AKT和随后的MAPK1/2信号通路增强，从而导致持续生存信号。
图1. B细胞中的BTK信号通路
疗效PK：不同BTKi的临床疗效
伊布替尼在B细胞恶性肿瘤中的BTK靶向性与临床前数据所预期的相一致，并促进新一代BTKi的研发。本文回顾了现有和新兴BTKi的临床试验数据，除总结疗效数据之外，还解释了其中的差异。
伊布替尼
一代BTKi伊布替尼于2015年在欧洲获批用于治疗WM。
一项关键的II期试验（NCT01614821）证实了伊布替尼单药治疗既往经治WM患者的疗效（表1），中位随访时间为59个月，总缓解率（ORR）和主要缓解率（MRR）分别为90.5%和79.4%。所有患者的5年无进展生存（PFS）率为54%，5年总生存（OS）率为87%。这项研究证实了伊布替尼治疗既往经治患者的高活性，但MYD88和CXCR4突变患者的应答率存在差异。几乎所有MYD88突变/ CXCR4野生患者经伊布替尼治疗实现主要缓解（97.2%），近一半患者实现非常好的部分缓解（VGPR；47.2%）。MYD88突变CXCR4突变患者的缓解情况较差（MRR：68.2%；VGPR：9.1%），但4例MYD88野生型/CXCR4野生型状态的患者缓解最差，0例实现主要缓解。
III期iNNOVATE试验（NCT02165397）对比了伊布替尼联合抗CD20单抗利妥昔单抗 vs 利妥昔单抗单药治疗WM患者的疗效。与利妥昔单抗单药治疗相比，无论患者的基因亚型如何，联合治疗的缓解率都显著更高。值得注意的是，中位随访50个月时，MYD88野生型/CXCR4野生型患者经伊布替尼+利妥昔单抗治疗实现良好的缓解，ORR为82%（MRR为73%，VGPR为27%）。MYD88L265P/CXCR4WHIM基因型患者的ORR为100%，其中MRR为77%，VGPR为23%。该研究结果表明，伊布替尼+利妥昔单抗可使MYD88野生型患者获益，这些患者对伊布替尼单药治疗应答不佳。需要强调的是，iNNOVATE试验不包括伊布替尼单药治疗组，且仅代表少数患者的某些基因型，如MYD88野生型。
一项针对利妥昔单抗难治性患者的iNNOVATE试验亚研究显示，中位随访18.1个月时，伊布替尼单药治疗的MRR为71%，18个月的PFS率为86%，估计18个月OS率为97%。该结果是值得注意的，因为亚研究人群的中位既往治疗线数为四线。
一项开放标签试验（NCT02604511）证实了伊布替尼一线治疗的疗效，该试验涉及30例初治（TN）WM患者，这些患者均伴有MYD88L265P突变。中位随访50个月时，MRR和VGPR率分别为87%和30%，中位PFS未达到。CXCR4突变患者的VGPR率在数值上较低，但差异并不显著（14% vs 44%；P=0.09）。CXCR4突变患者的4年PFS率情况与VGPR类似（59% vs 92%；P=0.06）。
泽布替尼
共价BTKi泽布替尼于2021年11月被欧洲药品管理局批准用于治疗既往接受过≥一次治疗的成年WM患者，或一线治疗不适合化学免疫疗法（ICT）的WM患者。
III期ASPEN试验（NCT03053440）对比了泽布替尼 vs 伊布替尼治疗MYD88L265P患者，两种药物的总体和深层应答率具有可比性（表1）。18个月时，泽布替尼 vs 伊布替尼的ORR（94% vs 93%）、MRR（77% vs 78%）、PFS（85% vs 84%）或OS（97% vs 93%）无显著性差异。该试验未达到泽布替尼 vs 伊布替尼更完全缓解（CR）或VGPR的主要终点。然而，患者经泽布替尼治疗有更深层缓解的趋势（VGPR：28% vs 19%；P=0.09）。两组至主要缓解（MR）的中位时间均为2.8个月；R/R患者中，泽布替尼 vs 伊布替尼至VGPR的中位时间非常相似（4.7 vs 5.1个月）。有趣的是，与接受伊布替尼相比，TN患者接受泽布替尼治疗至VGPR的中位时间更快（5.6个月vs 22.1个月）。虽然TN患者数量较少（泽布替尼组19例，伊布替尼组18例），但这些数据表明，与伊布替尼相比，泽布替尼在一线治疗中可能具有优势。CXCR4WHIM患者接受泽布替尼治疗的VGPR率高于接受伊布替尼治疗（29% vs 21%）。
鉴于MYD88野生型患者接受伊布替尼治疗的较差应答情况，所有26例MYD88野生型患者被分配到ASPEN试验的一个单独组接受开放标签泽布替尼治疗。与既往报道的伊布替尼研究结果相比，MYD88野生型患者对泽布替尼的应答良好，50%患者在18个月时实现了MR，27%患者实现了VGPR。基于交叉试验比较，只能得出谨慎的结论：尚不清楚该患者亚组对泽布替尼和伊布替尼应答差异的分子基础。然而，ASPEN研究的作者指出，与伊布替尼相比，泽布替尼在24小时内实现了BTK在血液和淋巴结中的完全占据（而并非部分占据）。泽布替尼可能具有为患有更严重疾病的患者提供深度且持续缓解的更大潜力。
迄今为止，ASPEN研究是唯一一项直接比较两种不同BTKi治疗WM的临床试验。结果表明，泽布替尼和伊布替尼治疗WM疗效高、安全性好。然而两组均无患者实现CR，这凸显了一个事实，即BTKi单药根治WM仍然存在挑战。
Acalabrutinib
Acalabrutinib是另一种已在WM中进行临床评估的共价BTKi，但目前在欧洲尚未批准其治疗WM。
Acalabrutinib的单臂II期研究（NCT02180724）报告TN患者的24个月PFS率为90%，R/R患者为82%。中位随访时间为27.4个月，TN和R/R患者的ORR均为93%。9%的R/R患者报告有VGPR，TN患者无VGPR且无CR。交叉试验对比存在局限性，但在相似的随访时间下（中位数：19.4个月），Acalabrutinib的VGPR率低于ASPEN研究中泽布替尼（TN：26%；R/R:：29%）或伊布替尼（TN：17%；R/ R：20%）。与MYD88突变患者相比，MYD88野生型患者接受Acalabrutinib治疗的预后似乎更差，ORR分别为79%和94%。这些患者均未报告VGPR或CR。
其他新一代BTKi
WM中，其他BTKi的数据非常有限（表1）。一项小样本量、多中心、II期研究（JapicCTI 173646）中，共价BTKi tirabrutinib治疗TN和R/R WM患者的结果（MRR：88.9%；ORR：96.3%）与其他BTKi的结果相似。然而，由于研究样本量太少，无法得出基因型影响的结论。
BTK的非共价可逆抑制剂比共价BTKi具有更大的靶向特异性，可能是对共价BTKi耐药患者有价值的治疗选择。I/II期BRUIN研究（NCT03740529）显示，Pirtobrutinib（原名LOXO~305）治疗R/R B细胞恶性肿瘤患者疗效良好。19例R/R WM患者的ORR为68%，50%患者实现部分缓解（无CR或VGPR）。13例既往接受过共价BTKi患者的ORR为69%，38%患者实现部分缓解。
表1. BTKi单药的结局（来自于II/III期研究）
伊布替尼的毒性及管理
伊布替尼的耐受性和患者管理
伊布替尼与一系列副作用相关，这些副作用通常是可控的，但会导致显著的停药率。在一项纳入80例WM患者的真实世界回顾性分析中，中位随访19个月时，17例患者（21%）因治疗相关毒性而停用伊布替尼。AF和肝酶升高（两组均为3例；18%）是最常见导致停药的副作用。伊布替尼诱导的肝毒性是一种罕见但潜在严重的副作用，应密切监测肝功能；转氨酶升高可能是肝毒性的首个迹象。伊布替尼停药的其他原因包括未控制的感染（2例；12%）、疲劳伴皮疹（1例；6%）和起疱性皮疹（1例；6%）。
Mato等人的一项回顾性研究报告了美国616例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者接受伊布替尼单药（86%）或联合（14%）治疗的结局和毒性。中位随访17个月（范围：1 ~ 60个月）时，21%患者因毒性而停用伊布替尼。在一线治疗中，关节痛（41.6%）、AF（25%）和皮疹（16.7%）是停药的主要原因。在后线治疗中，AF（12.3%）、感染（10.7%）、肺炎（9.9%）、出血（9%）和腹泻（6.6%）是最常见的停药原因。停药率自伊布替尼开始使用之日起下降，1年总停药率为75%，2年总停药率为95%。皮疹通常是最早导致停药的AE（中位数：3.5个月），其次是肺炎（4.5个月）、关节痛（5个月）、感染（6个月）、AF（7个月）、腹泻（7.5个月）和出血（中位数：8个月）。
关节及肌肉痛通常可以忍受，不需要干预治疗，但某些情况下，可能会显著降低患者的生活质量并使患者无法忍受。Stephens和Byrd建议患有无法忍受关节疼痛的CLL/SLL患者在继续接受全剂量伊布替尼的同时，使用对乙酰氨基酚或强的松短脉冲治疗。除非对乙酰氨基酚和类固醇治疗无效，否则应避免使用布洛芬等血小板抑制剂（与伊布替尼相关的出血风险）。万不得已的情况下，在降低一个剂量水平（例如420毫克至280毫克）之前，保持伊布替尼1周；相关研究证实，对于接受伊布替尼治疗的需要治疗关节痛/肌痛的CLL/SLL患者，暂停给药比减少剂量更有效。
瘙痒性皮疹可用局部皮质类固醇和口服抗组胺药物治疗。极少数情况下，可考虑暂停给药，很少需要减少剂量和停药。很少发生严重腹泻，通常不需要干预就能解决。
在WM中，伊布替尼治疗相关的中性粒细胞减少症比某些ICT相关的中性粒细胞减少症更容易逆转。粒细胞集落刺激因子支持可用于挽救≥3级中性粒细胞减少症。通常无需进行伊布替尼减量，但对于反复发作的中性粒细胞减少症，可考虑伊布替尼减量。此外，伊布替尼导致的B淋巴细胞增多通常无需治疗。
伊布替尼的心血管毒性
临床试验中报告的伊布替尼相关AF发生率通常为5~10%，但AF的真实发生率可能更高。房颤通常可控，但可能需要终身治疗，且与死亡风险增加相关（图2）；可以考虑使用低分子肝素或Xa因子抑制剂治疗伊布替尼相关AF。心动过速是导致心力衰竭的风险因素之一，可使用β~受体阻滞剂治疗伊布替尼相关心动过速；室性心律失常（VA）是伊布替尼治疗的潜在并发症，对于有心室过早收缩和过度兴奋史的患者，应仔细权衡伊布替尼治疗获益与VA恶化的风险；高血压风险随着时间的推移而增加，应长期警惕。
图2. 1967年11月至2018年2月，伊布替尼用药期间因心血管药物不良反应而死亡的患者
伊布替尼的出血风险
接受伊布替尼治疗的患者常见出血事件，大多数为低级别，发生在开始治疗的6个月内。伊布替尼相关出血可能加剧WM患者的特异性疾病风险因素。大部分患者为血小板减少和/或贫血，以及由高水平循环IgM引起的高黏血症，可导致小血管撕裂（尤其发生于鼻子、牙龈或视网膜）。WM患者也可能发展为获得性血管性血友病，这种风险在血清IgM水平高的患者中似乎更高。
使用伊布替尼治疗的患者也可能需要抗凝剂以降低AF相关卒中的风险，这些患者应特别仔细地监测，特别是在伊布替尼开始治疗后的头几个月。建议低或中等心血管风险的患者停止服用阿司匹林，高风险患者以≤81mg/天的剂量继续服用。鱼油和维生素E补充剂也与严重出血事件有关，应该避免使用。基于出血风险，应在围手术期停用伊布替尼。
伊布替尼停药
伊布替尼停药的原因可能包括：计划进行手术治疗、毒性、药物间相互作用、患者决定。伊布替尼恢复后应答反应通常很快恢复，但伊布替尼停药可能与较短的PFS相关，非必要情况应尽可能减少停药。有戒断症状的患者可以在停药期间短期服用强的松（10mg，每天两次）。
其他BTKi的毒性和管理
泽布替尼的耐受性及患者管理
在头对头ASPEN III期试验中，接受泽布替尼 vs 伊布替尼治疗的患者很少需要减少剂量（14% vs 29%）和停药（4% vs 9%）。泽布替尼最常见的AE为中性粒细胞减少症（所有级别：29%；≥3级：20%），上呼吸道感染（所有级别：24%；≥3级：0%）和腹泻（所有级别：21%；≥3级：3%）。泽布替尼（所有级别：29%；≥3级：20%）的中性粒细胞减少发生率是伊布替尼（所有级别：13%；≥3级：8%）的两倍多。泽布替尼组也报告了发热性中性粒细胞减少症（所有级别：4%；≥3级：4 %），但伊布替尼组无。有趣的是，中性粒细胞减少症发生率增加并没有转化为泽布替尼感染风险增加。泽布替尼 vs 伊布替尼的所有级别（7.9 vs 8.3）和≥3级感染（1.1 vs 1.2）感染事件几乎相同（每100人/月）（图3）。接受伊布替尼（所有等级：12%；≥3级：7%）治疗患者的肺炎发病率高于接受泽布替尼（所有级别：2%；≥3级：1%)治疗的患者。然而，与伊布替尼组相比，泽布替尼组接受粒细胞集落刺激因子支持治疗的中性粒细胞减少症患者更多（47% vs 31%）。
临床前数据表明，伊布替尼（并非泽布替尼）诱导血小板受体脱落，并与出血时间延长和血栓形成增加相关。ASPEN试验中，与伊布替尼相比，泽布替尼的轻微和严重出血的发生率更高；然而，两组间的发病率是相似的。
需要进行更长期的随访，以便基于真实世界数据确认：与伊布替尼相比，泽布替尼相关心血管AE的发生率更低。然而，选择性的泽布替尼增加似乎降低了心脏毒性。与伊布替尼（所有级别：15%；≥3级：4%）相比，泽布替尼降低了AF发生率（所有级别：2%；≥3级：0%）；高血压发病率也是如此（所有级别分别为11% vs 16%；≥3级分别为6% vs 11%）。
与伊布替尼一样，泽布替尼的大多数AE（包括中性粒细胞减少、感染和出血）发生在暴露后的前6 ~ 18个月内。
图3. ASPEN III期试验中BTK抑制剂的AE发生率
ACALABRUTINIB的耐受性及患者管理
与泽布替尼一样，Acalabrutinib似乎比伊布替尼具有更好的安全性，具有较低的AF和高血压发病率。在一项WM II期试验中，Acalabrutinib的最常见≥3级AE为中性粒细胞减少症（16%）和肺炎（7%）。≥3级出血罕见（3%），临床前数据表明，与伊布替尼相比，Acalabrutinib可降低出血风险。
最常见的全级别AE为头痛（39%），Acalabrutinib的头痛通常是轻度或中度的，在治疗的第一个月内就会消失，不需要干预。Acalabrutinib也常见轻度腹泻，与头痛的发病率相似。
与其他BTKi相比，Acalabrutinib的一个高度相关的特性是，在服用减胃酸剂的患者中，其吸收显著降低。建议Aacalabrutinib与使用H2阻滞剂和抗酸剂适当间隔，不要同时使用质子泵抑制剂（表2）。
表2. Acalabrutinib、伊布替尼和泽布替尼的药理和相互作用
其他BTKi的耐受性
其他BTKi的安全数据有限。在一项纳入27例接受tirabrutinib治疗的患者的试验中，未报告发生AF。≥3级AE包括中性粒细胞减少（11.1%）、淋巴细胞减少（11.1%）和白细胞减少（7.4%）。I/II期试验显示，非共价可逆抑制剂pirtobrutinib治疗R/R B细胞恶性肿瘤患者具有低毒性；值得注意的是，没有发生与治疗相关的AF或出血事件。
BTKi治疗WM的相关思考
BTKi的耐受性和脱靶抑制
伊布替尼的心血管毒性通常归因于脱靶抑制，新一代BTKi的更高选择性可能转化为心血管不良事件风险的降低。已提出伊布替尼相关房颤的各种机制，来自小鼠模型的数据表明伊布替尼相关房颤可能是由c端SRC激酶的脱靶抑制引起的。此外，由于BTK和TEC都在几个血小板跨膜受体的下游信号传导中起作用，伊布替尼相关出血可能由on-target和off-target抑制联合引起。
目前，BTKi在WM治疗中的作用
伊布替尼和泽布替尼被批准用于R/R WM和不适合ICT的TN患者的治疗。此外，伊布替尼联合利妥昔单抗被批准用于所有WM患者，无论其医学健康状况如何。以利妥昔单抗为基础的ICT方案仍然是WM患者一线治疗的标准。BTKi作为≥二线治疗方案带来了很高的临床获益，特别是在ICT治疗失败后。因此，利妥昔单抗/化疗和BTK抑制是当今WM临床管理的支柱。
BTKi治疗后的后续治疗方案
BTKi是R/R WM患者的标准治疗，但由于缺乏BTKi失败后的有效治疗证据，一些临床医生可能倾向于保留BTKi作为最后的治疗手段。对于需要停用某些BTKi的患者，潜在的选择包括其他BTKi、蛋白酶体抑制剂、BCL2抑制剂、PI3Kδ抑制剂或细胞疗法。
其他BTKi：对于因毒性而停止使用其他BTKi的WM患者，可潜在继续使用泽布替尼或伊布替尼进行BTK抑制。一项正在进行的II期研（(NCT04116437)正在评估泽布替尼治疗因不耐受而停用伊布替尼或Acalabrutinib的B细胞恶性肿瘤患者。在中位随访4.2个月时，泽布替尼耐受性良好，无患者需要停药。所有可评估疗效的患者（n = 26）均发生持续或改善的应答。与其他共价BTKi相比，非共价BTKi（如pirtobrutinib）更有可能作为既往共价BTKi经治R/R WM患者的挽救疗法。来自BRUIN研究的数据表明，非共价BTKi（pirtobrutinib）治疗伊布替尼复发患者有效。考虑到已知的和可能的耐药机制，在共价药物失败后使用非共价BTKi通常是合适的。非共价抑制剂对具有C481S突变的BTK具有活性，而C481S突变正是伊布替尼耐药患者中的最常见突变。
蛋白酶体抑制（PI）：剂硼替佐米单药治疗或与利妥昔单抗联合治疗R/R WM患者有效。
BCL2抑制剂：维奈克拉耐受性良好，在R/R WM中产生高应答率，尽管既往暴露于BTKi的患者可能不太可能有深度应答。
PI3Kδ口服抑制剂：Idelalisib是一种选择性PI3Kδ口服抑制剂，单药治疗R/R WM产生持久的应答，Idelalisib联合抗CD20单抗Obinutuzumab也有同样的疗效。
细胞疗法：对于符合条件的年轻患者，可以选择自体或异基因干细胞疗法，尽管这两种疗法都有显著的非复发死亡风险。尽管目前主要局限于临床试验，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR~T）在未来可能在临床治疗中用于符合条件的患者。事实上，靶向CD20的自体CAR-T细胞疗法MB~ 106最近已被美国食品药品监督管理局（FDA）授予孤儿药称号。目前正在对R/R CLL和各种B细胞非霍奇金淋巴瘤（包括WM）患者进行多中心1/2期试验（NCT05360238），共纳入287例患者，计划于2026年9月完成。同时作用于B细胞和T细胞的双特异性抗体是另一种新兴的B细胞恶性肿瘤治疗药物。对于WM，CD20/ CD3靶向抗体mosunetuzumab和glofitamab是最先进的双特异性抗体。在其他B细胞淋巴瘤，特别是滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，其疗效数据良好，但在WM中仍需进一步试验。
展望未来：联合治疗方案
BTKi单药治疗的局限性包括需要无限期使用而不是固定疗程，VGPR和CR的发生率相对较低。与MYD88L265P突变患者相比，MYD88野生型患者的预后似乎更差，尽管来自ASPEN试验亚研究的数据表明泽布替尼可能对这类患者有效。为了在未来克服这些限制，许多患者可能会使用BTKi作为联合治疗方案的一部分。
伊布替尼通过抑制抗体依赖细胞介导的细胞毒性和吞噬作用抑制抗CD20单抗的部分抗肿瘤活性。泽布替尼和Acalabrutinib对抗CD20单抗的活性抑制作用较小，可能更适合与抗CD20单抗联合使用。泽布替尼+Obinutuzumab联合方案在CLL/SLL和FL患者中；以及Acalabrutinib +Obinutuzumab联合方案在CLL/SLL患者中的结果有前景。
伊布替尼联合维奈克拉治疗CLL/SLL的多中心II期CAPTIVATE研究已经证明了BTKi的有效固定时间方案的潜力。该研究的初步结果表明，联合使用固定疗程方案可为CLL/SLL患者提供无治疗缓解的潜力。此外，还有其他进行中的WM试验，探索BTKi与各种药物的组合，包括化疗药物、单抗、PI和靶向抑制剂（表3）。
表3. 正在进行的BTKi联合治疗WM患者的临床试验
研究结论
临床试验数据表明，不同BTKi对WM的疗效差异有限，尽管与伊布替尼相比，泽布替尼和Acalabrutinib可能为CXCR4和MYD88野生型患者带来更快和更深的缓解。然而，这些相同研究的数据表明，与伊布替尼相比，泽布替尼和Aacalabrutinib具有更好的安全性，包括降低心血管副作用风险。目前，欧洲治疗WM的抗BTK选择是伊布替尼和泽布替尼。BTKi已被确定为WM患者有效且耐受性良好的治疗选择，新一代BTKi提供了额外的优势，增强了该类药物在淋巴瘤治疗中的作用。BTKi治疗的另一个关键挑战是需要持续治疗，而并非像ICT一样，采用固定的疗程和无治疗间隔期。在WM和其他B细胞恶性肿瘤的治疗中，BTKi的未来潜力是可能作为联合治疗方案的一部分，在固定的疗程内带来深度的应答。
Buske C, et al. Managing Waldenström's macroglobulinemia with BTK inhibitors. Leukemia. 2023 Jan;37(1):35~46.
排版编辑：Luna
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