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多柔比星在侵袭性淋巴瘤肝功能受损患者中的药代动力学和毒性

2023年02月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

众所周知，多柔比星（Doxorubicin）对侵袭性淋巴瘤的治愈性治疗至关重要。多柔比星在肝脏代谢，大约80%经胆汁排泄，据报道，有胆汁淤积症的患者多柔比星清除延迟，会导致全身毒性更大。尽管并不常见，但淋巴瘤患者还是可能会出现与疾病相关的肝功能受损。临床由于担心多柔比星代谢延迟和毒性增强，会经验性地将多柔比星减少剂量或延迟给药。在复发/难治性患者中，这些经验性剂量调整的理由尚未被前瞻性试验研究或考虑过。近日， blood advances上发表了一项研究，评估了多柔比星在侵袭性淋巴瘤肝功能受损患者中的药代动力学和毒性。

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研究目的

本研究对接受剂量调整（DA）的EPOCH^+/-R（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和^+/-利妥昔单抗）治疗新诊断的侵袭性淋巴瘤肝功能受损和非肝功能受损患者，进行了详细的多柔比星药代动力学（PK）和毒性分析。DA-EPOCH^+/-R包含标准R-CHOP中的所有抗肿瘤药物，但多柔比星的用药时间为96小时，而不是几分钟，并且根据中性粒细胞绝对计数（ANC）的最低值来调整剂量。

研究方法

在1999年7月至2004年8月期间，有403例未经治疗的侵袭性淋巴瘤患者被纳入DA-EPOCH^+/-R的一项2期研究中，在这403例患者中，有69例患者进行了PK采样。所有患者在第一周期均接受全剂量DA-EPOCH（多柔比星40mg/m²）输注96小时，无论肝功能如何，后续剂量根据标准算法调整。在第1周期和后续所有周期中收集PK样本，分别为0小时（基线）、22小时和94小时。

研究结果

在69例有PK样本的患者中，59例总胆红素水平正常，10例总胆红素水平升高（>1.0 mg/dL，在研究者所在机构是正常的临界值）。胆红素水平正常组和胆红素水平升高组，除了在胆红素升高的患者中ECOG评分>2和高/高-中级国际预后指数的比例较高外，这两组患者的其他特征相似。胆红素升高的10例患者中有6例有与淋巴瘤有关的肝脏/肝周异常影像学表现。在4例计算机断层扫描结果正常的患者中，2例有自身免疫性肝炎病史，1例有Gilberts综合征，1例没有其他已知的胆红素水平升高的原因，因此被推测为与淋巴瘤有关。此外，没有丙肝病例，1例慢性乙肝患者正在服用拉米夫定。没有给予影响肝脏清除的伴随药物。

在肝功能受损和非肝功能受损的患者中，治疗前总胆红素的中位数分别为2.7mg/dL（1.5~22.5）和0.5mg/dL（0.2~1）。在胆红素升高的患者中，直接胆红素的中位数为1 mg/dL（0.3~16.5），间接胆红素的中位数为2.1 mg/dL（0.5~6）。10例胆红素升高的患者中，有9例在第1周期后得到改善，到第4周期全部恢复正常。

在第一周期中，胆红素升高患者与胆红素正常患者的多柔比星清除率中位数为393 mL/min/m² vs 622 mL/min/m²（P= .0048）。96小时的血浆多柔比星稳态浓度（Css）的中位数为0.029 vs 0.019 μM（P= .0036）。在第一周期中，胆红素升高的患者与胆红素正常的患者的Css为0.030 vs 0.019 μM（P= .0050）。在胆红素升高的患者中，治疗前胆红素水平与Css之间存在明显的相关性。在胆红素升高的患者中，中位多柔比星清除率在随后的周期中增加，而胆红素正常的患者在所有周期中的清除率相似。在治疗过程中，与胆红素水平正常的患者相比，胆红素水平升高的患者血浆多柔比星Css中值更高。

尽管在第一周期中，胆红素升高的患者多柔比星清除率较低，血浆中多柔比星和多柔比星醇的Css也较高，但其数值还是在胆红素正常患者观察到的浓度范围之内。各组之间的发热性中性粒细胞减少率相似，但胆红素升高的患者在第一个周期有更多的4级中性粒细胞减少和血小板减少，但随后的周期没有。胆红素升高的患者在第一个周期发生更多的3/4级胃肠道和神经毒性，但随后的周期没有。虽然第一周期的毒性较大，但不良反应仍能得到安全控制。

研究结论

尽管本研究观察到PK参数与胆红素升高之间存在关联，但这些参数都在胆红素水平正常的患者的测量范围内，而且胆红素升高的患者更严重的毒性是可控的。尽管治疗前胆红素水平与多柔比星在第1周期的PK有显著相关性，但胆红素水平与毒性之间并没有相关性，并不支持根据胆红素水平来调整多柔比星的剂量。因此，这些结果表明，对于胆红素升高的患者来说，多柔比星的经验性减少剂量可能是没有必要的，淋巴瘤引起的继发性肝功能损害的患者应考虑全剂量输注多柔比星。事实上，必须仔细权衡经验性减少剂量或延迟使用多柔比星对治疗潜在的不利影响。

关键要点

l 对于疾病相关的高胆红素血症患者，经验性地减少或延迟使用多柔比星可能会降低对疾病的控制。

l 药代动力学分析显示，胆红素升高患者的多柔比星血浆浓度和毒性都在无肝功能受损的患者所测量的范围内。

参考文献

Catherine Lai, Diane E. Cole, et al. Doxorubicin pharmacokinetics and toxicity in patients with aggressive lymphoma and hepatic impairment. Blood Adv (2023) 7 (4): 529–532.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007431

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny