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FOxTROT研究：局部进展期结肠癌6周NAC+18周AC获益更多

2023年02月22日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

局部进展期结肠癌标准治疗是术后奥沙利铂-氟尿嘧啶辅助化疗（AC），但20%-30%患者复发。III期FOxTROT研究将部分AC前移作为新辅助化疗（NAC）并评估其获益和风险。结果显示，6周NAC+18周AC安全性良好，不增加围手术期并发症，可致肿瘤明显退缩，2年疾病控制明显优于单纯AC患者，但dMMR肿瘤的NAC疗效逊于pMMR肿瘤，此外NAC后肿瘤退缩分级对后续治疗可能有较好指导作用。

NAC的优势与不足

优势：术前缩小肿瘤可降低不完全切除和术中肿瘤细胞脱落风险；NAC早于AC数周，可更有效根除微转移，特别是手术刺激肿瘤增殖；NAC疗效可评估，可指导后续治疗。

不足：NAC毒性可能影响手术或增加围手术期并发症；NAC期间耐药肿瘤进展可能降低手术治愈机会；由于影像学分期不精准，导致部分只需手术治疗即可的患者暴露于不必要的化疗。

研究方法

影像学分期T3-4、N0-2、M0结肠癌患者随机（2:1）接受术前6周+术后18周（NAC组）和术后24周（对照组）奥沙利铂-氟尿嘧啶治疗。NAC期间RAS野生型患者随机（1:1）接受±帕尼单抗治疗。主要终点2年残留疾病或复发率。次要终点包括手术并发症、组织病理学分期、退缩分级、切除完整性和特定原因死亡率。

研究结果

699例患者分入NAC组，674例接受治疗（96%），606例（87%）完成NAC。686/699例（98.1%）NAC组和351/354例（99.2%）对照组患者接受了手术。NAC组30例（4.3%）患者出现需紧急手术的梗阻；NAC组严重术后并发症少于对照组，T和N降期以及肿瘤组织学退缩更显著（均P<.001）（图1A），组织学完整切除患者更多[94%（648/686）和89%（311/351），P<.001]，2年残留疾病或复发率更低[16.9%（118/699）和21.5%（76/354），比率0.72（95% CI 0.54-0.98），p=.037]（图2）；肿瘤退缩与无复发显著相关（图1B）；帕尼单抗并不增加NAC疗效；dMMR肿瘤NAC获益极少。
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图1（A）二组的退缩分级；（B）NAC组不同退缩分级肿瘤的复发

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图2 二组的复发风险

讨论

FOxTROT研究达到主要终点
FOxTROT是首个评估可手术结肠癌NAC疗效的研究。结果表明，短程（6周）NAC安全，肿瘤退缩和降期显著，降低了不完全切除可能性。主要终点2年残留或复发疾病减少，NAC组的事件率较AC组降低28%。术前术后的化疗毒性相似，NAC组手术并发症更少。
FOxTROT主要终点可作为支持实践改变的证据
通常认为3年无病生存是改变实践的基础。化疗对复发的影响集中在前2年，改善早期结直肠癌复发的术后治疗也会改善长期生存。FOxTROT研究未将癌症无关死亡纳入结果，因此类死亡与疗效评价无关，而且整个研究只有10例此类死亡，NAC组和对照组分别为4和6例，因此即使采用3年DFS作为主要终点也会得出类似结论：RR 0.69，95%CI 0.52-0.93，p=.014。目前指南推荐术前化疗仅用于cT4结肠癌，FOxTROT研究证明NAC组的2年疗效优于AC组，为NAC提供了新证据。
减少不必要的化疗暴露是后续研究重点
FOxTROT研究中，对照组24%患者术前评估为局部进展期，而术为评估仅为T3N0且无其他风险因素，此类患者的化疗获益不足以弥补其毒性，因此应进一步改进术前风险分层，减少此类患者暴露于不必要的NAC。
NAC后的退缩分级有助于确定化疗是否获益，对于退缩明显、低复发风险患者，后续可能不再需要AC，但需要随机研究进一步评估，并结合循环肿瘤DNA等结果，才可充分明确，因为NAC疗效好说明肿瘤成分较多，NAC后评估的预后不能完全代表原始肿瘤预后。当然NAC疗效好表明化疗敏感，而且可能对微转移同样具有好的疗效，因此退缩分级有可能成为快速评估NAC疗效的替代指标。
FOxTROT研究再次证明，NAC后dMMR肿瘤退缩远逊于pMMR肿瘤，复发也无减少。因此NAC前应评估MMR，dMMR患者应接受获益更多的新辅助免疫治疗。
6周NAC治疗具有合理性
FOxTROT研究方案设计中选择6周疗程旨在减少NAC毒性对手术的影响，减少耐药肿瘤进展为不可手术的可能。现有结果显示，6周疗程具有合理性，耐受良好，完成率高，手术并发症低。更合理的NAC持续时间需要随机研究的进一步探索。此外≥70岁患者NAC获益与年轻患者相似，但事件发生率相对较高，因此≥70岁患者的选择需要进一步评估。

参考文献

Morton D, Seymour M, Magill L, et al. PreopeRATive Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2023;JCO2200046.

责任编辑：云初
排版编辑：云初

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