Brexucabtagene Autoleucel（Brexu-cel）是一种靶向CD19的CAR-T细胞疗法。ZUMA-2试验是一项评估Brexu-cel用于治疗既往1~5线治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的单臂、开放标签、关键Ⅱ期研究，中位随访时间为35.6个月，客观缓解率（ORR）为91%，完全缓解率（CR）为68%。基于这一结果，Brexu-cel已于2020年7月获得美国FDA加速批准，用于治疗R/R MCL成人患者。近日，Journal of Clinical Oncology在线发表了来自美国淋巴瘤CAR-T联盟关于Brexu-cel作为R/R MCL标准治疗的临床实践结果。【血液肿瘤资讯】现特别整理如下，以飨读者。
研究介绍
MCL是一种成熟B细胞淋巴瘤，具有从惰性到侵袭性的异质性临床表现。传统的高风险特征包括高危MIPI、高Ki-67增殖指数、胚系或多形性变异、TP53基因异常、复杂核型以及一线治疗后24个月内疾病进展（POD24）。R/R MCL的治疗是具有挑战性的，布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）对R/R MCL有效但尚不能根治，且BTKi治疗失败后，R/R MCL患者的预后很差。
Brexu-cel是美国FDA批准的首个用于治疗R/R MCL的自体抗CD19 CAR-T细胞疗法。在关键的ZUMA-2研究中，ORR和CR分别为91%和68%。这项研究的三年随访数据显示了Brexu-cel能带来持久的缓解，所有68例接受治疗的患者的中位缓解时间（DOR）为28.2个月，中位无进展生存期（PFS）为25.8个月，中位总生存期（OS）为46.6个月。
然而，值得注意得是，在临床试验中接受治疗的患者往往与临床实践中接受标准治疗的患者不同。ZUMA-2研究有严格的入组标准，要求既往BTKi暴露，有足够的器官功能和有限的合并症，并且只允许在白细胞分离术后但在调节性化疗（conditioning chemotherapy）前使用BTKi和/或皮质类固醇进行桥接治疗。相比之下，在临床实践中，根据美国FDA标签，Brexu-cel的标准治疗适应证包括了所有的R/R MCL成人患者（无论合并症和既往治疗情况如何）。
研究方法
本研究是一项回顾性研究，纳入了自2020年8月1日至2021年12月31日期间在美国16家机构接受白细胞分离术以进行商业化Brexu-cel治疗的患者。根据标准指南收集患者数据用于分析用药后缓解情况、治疗结局和毒性。
研究结果
截至2021年12月31日，189例患者完成了白细胞采集（图1）。患者中位年龄为67岁（34~89岁），76%为男性。高危预后特征包括：21%的患者为高危MIPI，58%为Ki-67≥50%，43%为胚系/多形性变异，49%为TP53基因异常（突变、缺失或两者兼有），29%为复杂核型，以及51%为POD24。中位既往治疗线数是3（1~10），77%的患者在BTKi治疗后发生疾病进展。 
图1. 患者入组情况
在所有完成白细胞采集的患者中，149例（79%）的患者不符合ZUMA-2入组标准，最常见的因素包括既往治疗[如未经BTKi治疗（14%），未经蒽环类/苯达莫司汀治疗（11%），以及既往治疗线数>5（11%）]、疾病状态[如中枢神经系统受累（11%）]和合并症[例如，肌酐清除率<60 mL/min（20%）、ECOG PS评分≥2（14%）、心脏病（10%）、胸腔积液（8%）、血小板<50,000/mL（8%）、绝对中性粒细胞计数<1,000/mL（7%）]。
总的来说，14%的完成白细胞采集的患者仅仅因为未经BTKi治疗和/或未经蒽环类/苯达莫司汀治疗而不符合ZUMA-2的入组标准，65%的患者因为疾病状态或临床上显著的合并症而不符合ZUMA-2的入组标准。
桥接治疗和Brexu-cel输注
128例（68%）患者接受了桥接疗法，包括基于BTKi的桥接疗法（n=31），基于维奈克拉的（n=10），基于BTKi联合维奈克拉的（n=17），基于化疗的（n=44），基于来那度胺的（n=6），基于放疗的（n=12），以及基于抗CD20抗体和/或皮质类固醇的（n=8）。
研究人员评估了其中95例（74%）患者对桥接治疗的效果。在接受评估的患者中，桥接治疗的ORR为33%[6% 为CR和27%为部分缓解（PR）]。21例（11%）患者未接受Brexu-cel输注，原因如下：输注前死亡（n=9）、制备失败（n=7）、疾病进展（n=2）、器官功能障碍（n=1）、桥接治疗后CR（n=1）或患者拒绝继续治疗（n=1）。
在接受CAR-T细胞输注的168例患者中，159例接受了商业化Brexu-cel。从白细胞采集到调节性化疗的中位时间为28天（17~140天），从调节性化疗到Brexu-cel输注的中位时间为5天(5~15天)。
安全性
在接受Brexu-cel输注的患者中，细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为90%（8%为≥3级），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率为61%（32%为≥3级），与ZUMA-2研究数据相似(表1)。
1例患者出现5级CRS。CRS发生的中位时间为4天（0~13），CRS的中位持续时间为5天（1~33）。ICANS发生的中位时间为6天（1~18天），ICANS的中位持续时间为6天（1~1441天）。年龄≥65岁、ECOG PS≥2、高危MIPI、胚系/多形性变异、大肿块和接受了桥接疗法与较高的3级ICANS发生率相关，而中枢神经系统受累与此无关。
表1. CRS、 ICANS以及其他不良事件
用于治疗CRS和/或ICANS的药物包括托珠单抗（77%）、皮质类固醇（69%）、阿那白滞素（17%）和司妥昔单抗（3%）。
在输注后第90天，分别有5%、11%和18%的患者出现了持续的严重贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症，在第30天之前有21%的患者出现了需要抗菌治疗的感染，在第31天和第90天之间有12%的患者出现了感染（表1）。
疗效
Brexu-cel输注后的中位随访时间为14.3个月（95%CI，12.7~15.9）。在所有接受Brexu~cel输注的患者中，最佳ORR为90%，其中82%为CR，8%为PR（图2A）。在达到缓解的患者中，达到最佳缓解的中位时间是30天（16~193）。亚组的ORR和CR率见图2B。
TP53基因异常（72% vs.88%，P=0.029）、高危MIPI（65% vs.82%~91%，P=0.019）和POD24（76% vs.89%，P=0.028）与较低的CR率有关。
图2. Brexu-cel的疗效
至事件发生的时间结果（Time-to-Event Outcomes）
中位DOR为17.2个月（95% CI, 14.4~NE）。6个月和12个月时的持续缓解率分别为75%和65%（图2C）。Brexu-cel输注后的中位PFS为16.4个月，6个月和12个月的PFS率分别为69%和59%（图2D）。Brexu-cel输注后的中位OS未达到（95% CI，18.7~NE），6个月和12个月的OS率分别为86%和75%（图2E）。
第30天的非复发死亡率为2.4%，第90天为4.8%，第1年为9.1%（图2F）。在所有接受白细胞分离术的患者中，白细胞分离术后的中位PFS为17.3个月（95% CI，10.7~NE；图2G）且白细胞分离后的中位OS尚未达到（95% CI，17.7~NE；图2H）。
预后亚组分析结果
根据预后亚组，高危MIPI（HR，3.82；P<0.001，图3A），Ki-67%≥50%（HR，3.02；P=0.007，图3B），TP53基因异常（HR，1.98；P=0.008，图3C），复杂核型（HR，2.23；P=0.005，图3D），或胚系/多形性变异（HR，1.61；P=0.036，图3E）的患者的PFS较差, POD24患者的PFS在数值上也较短（HR，1.54；P=0.062，图3F）,但这种差异无统计学意义。中枢神经系统受累与PFS没有相关性（图3G）。高危MIPI、TP53基因异常和复杂核型与OS较差相关。
图3. 根据预后亚组的PFS
5例患者既往进行了异基因干细胞移植（AlloSCT）,其中3例患者在Brexu-cel输注后获得了CR（分别持续8.0、14.3和17.0个月）,2例患者出现了早期疾病进展（分别发生在输注后0.9和1.6个月）。1例患者在CAR-T细胞治疗前患有移植物抗宿主病，并在Brexu-cel输注后突然发病。其他4例患者在输注前后均未发生移植物抗宿主病。3例患者既往接受了实验性CD19 CAR-T细胞治疗，其中1名患者对Brexu-cel无反应，2例患者获得短暂缓解（1例CR持续2.1个月，1例PR持续0.7个月）。
基于BTKi暴露、ZUMA-2入组标准和桥接疗法的分析结果
除了BTKi暴露的患者有更高频率的Ki-67≥50%和有更多的既往治疗线数外，未经BTKi治疗和BTKi暴露的患者具有相似的基线特征。两组之间的PFS或OS无统计学显著性差异（图4A）。
与符合ZUMA-2入组标准的患者或仅因为未经BTKi治疗或未经蒽环类/苯达莫司汀治疗而不符合ZUMA-2入组标准的患者相比，因疾病状态或合并症而不符合ZUMA-2入组标准的患者年龄更大，ECOG PS评分更低，Ki-67更高，既往治疗次数更多。三组之间的PFS无统计学显著性差异（图4B），但由于疾病状态或合并症而不符合ZUMA-2入组标准的患者的OS更差。
与未接受桥接治疗的患者相比，接受桥接治疗的患者具有更高的Ki-67和更频繁的胚系/多形性变异、TP53基因异常和复杂核型。然而，在两组之间未发现PFS或OS的统计学显著性差异（图4C）。对桥接治疗的反应与PFS或OS无关。
图4. 根据BTKi暴露、ZUMA-2入组标准、桥接治疗和苯达莫司汀暴露的疗效
苯达莫司汀暴露与白细胞分离术后结局的相关性
在白细胞分离术前6个月内暴露于苯达莫司汀的患者中，由于制备失败（13% vs. 0% vs. 5%）或其他原因（图4D），有更高比例的患者没有接受Brexu-cel输注（41% vs. 3% vs. 7%，P<0.001）。这些患者的ORR（53% vs. 71% vs. 91%，P<0.001）和CR率（47% vs. 64% vs. 84%，P<0.001；图4E）也较低。
在ITT分析中，白细胞分离术前6个月或6~24个月内暴露于苯达莫司汀的患者PFS（6个月vs.未暴露：HR，1.90；6~24个月vs.无暴露：HR，1.90；P<0.001，图4F）和OS（P=0.009）较差。然而，在对MIPI（连续）和Ki-67（连续）进行校正后，既往苯达莫司汀暴露与PFS（6个月vs.未暴露：HR，1.30；6~24个月vs.未暴露：HR，1.30）和OS的相关性均不具有统计学显著性差异。
研究讨论
与ZUMA-2研究相比，本研究中出现中度或高危MIPI (69% vs.59%)、胚系/多形性变异(43% vs. 31%)和TP53突变(48% vs. 17%)的患者比例更高。此外，患者接受了更多的预处理，有更多的合并症。65%的患者由于疾病状态或临床上显著的合并症而不符合ZUMA-2入组标准。在标准治疗环境中，96%的患者成功制备了Brexu-cel，89%的患者接受了白细胞分离术，这与ZUMA-2的比率相当（分别为96%和92%）。 同时，CRS（90% vs. 91%）和神经毒性(61% vs. 63%)的发生率也与ZUMA-2相似，但在本研究中，3级CRS的发生率较低(8% vs. 15%)，这可能与更早使用托珠单抗和皮质类固醇有关。
本研究中的ORR与ZUMA-2的相似（90% vs. 91%），但CR率似乎更高，这可能是因为本研究中进行桥接治疗的患者更多。ZUMA-2仅允许将BTKi或皮质类固醇用于桥接治疗。相比之下，在本研究对桥接治疗的限制较少，患者可以使用BTKi、维奈克拉、来那度胺、化疗、放疗等多种疗法。在Brexu-cel输注前更好的疾病控制可能有助于患者获得更好的缓解和更高的CR率。此外，接受桥接治疗的患者具有更高的风险特征，然而与未接受桥接治疗的患者相比，PFS和OS是相似的，这再次强调了有效模式的桥接治疗的潜在益处。
本研究中接受治疗后12个月的DOR和PFS也与ZUMA-2相当，考虑到本研究中具有高危特征和并发症的患者更多，这一结果令人鼓舞。传统的预后因素，如MIPI、Ki-67%、胚系/多形性变异、TP53异常、复杂核型或POD24对Brexu-cel治疗后的结果有不同的影响。因此，需要改进针对高危患者的CAR-T细胞疗法的治疗策略。有趣的是，据报道，TP53基因异常和复杂的基因组特征也与大B细胞淋巴瘤的CAR-T细胞治疗后较差的预后有关，并且需要新的治疗策略来克服肿瘤对CAR-T细胞治疗的内在抗性。CNS受累的患者3级ICANS的发生率并不高，CR率为75%, 12个月PFS率为60%,证实了Brexu-cel在这种难治性人群中的安全性和有效性。
本研究还提供了Brexu-cel在未经BTKi治疗的患者中的第一组关键疗效数据。研究人员观察到高ORR（96%）和CR （88%）率，以及12个月PFS和OS率分别达到了69%和87%，表明Brexu-cel在该人群中的高效性。
使用苯达莫司汀可能会削弱T细胞适应性，因此可能会影响CAR-T细胞的制备和功能。事实上，在ZUMA-2的长期随访中，在白细胞分离前6个月内暴露于苯达莫司汀的患者，其药代动力学特征较差、产品倍增时间减少。在本研究中，在6个月内暴露于苯达莫司汀的患者中制备失败率和输注失败率较高。此外，在6个月或6~24个月内使用苯达莫司汀的患者的PFS和OS低于那些长期使用苯达莫司汀或未使用苯达莫司汀的患者。因此需要更大的研究来探索苯达莫司汀早期暴露是否与CAR-T细胞治疗结果独立相关。
本研究的优势包括大规模的观察队列、连续的患者纳入、详细的数据收集和未经BTKi治疗患者的纳入。本研究的局限性包括围输注管理的异质性，包括桥接疗法、CRS和ICANS管理；缺乏中枢反应评估；以及缺乏CAR-T细胞的系列生物标志物和药代动力学研究。此外，这项研究只纳入了16个学术中心，不能假定所有（包括社区）细胞治疗中心的结果具有普遍性。
研究结论
本研究和其他的真实世界研究数据互相映照，进一步证实了Brexu-cel在临床实践中对R/R MCL患者的显著影响。总之，这项研究证明了Brexu-cel在R/R MCL标准治疗的临床实践中具有令人鼓舞的安全性和有效性结果，且与ZUMA-2中的研究结果相当，支持在R/R MCL常规临床实践中持续和扩大使用Brexu-cel。
Yucai Wang, Preetesh Jain, Frederick L. Locke, et al; Brexucabtagene Autoleucel for Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma in Standard-of-Care Practice: Results From the US Lymphoma CAR T Consortium; Journal of Clinical Oncology. DOI: 10.1200/JCO.22.01797.
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