首页 > 文章详情

J Clin Oncol| FDA批准DS8021治疗HER2-low晚期乳腺癌的考量

2023年02月16日

来源：稻草人学习笔记

《Journal of Clinical Oncology》近些年会对一些重要的产品在FDA获批后，对获批的过程中的考量进行汇总和发表。2023年2月13日，在DS8201（T-DXd/ Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki）获批差不多半年时间后，JCO对审批过程中的数据进行了综述，包括对TNBC患者和快速进展患者的获批理由的考量。

《US Food and Drug Administration Approval Summary: Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Unresectable or Metastatic Breast Cancer》，美国食品和药物管理局批准摘要: Fam-Trastuzumab Deruxtecan-nxki用于人表皮生长因子受体2-Low不可切除或转移性乳腺癌。

摘要

目的

美国食品和药物管理局批准fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (DS-8201a, T-DXd)用于治疗不可切除或转移性人表皮生长因子受体2 (HER2)-低表达(免疫组织化学1+或免疫组织化学2+/原位杂交-)乳腺癌成人患者，这些患者在转移性阶段中接受过化疗，或在完成辅助化疗期间或6个月内发生疾病复发。（adult patients with unresectable or metastatic human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low (immunohistochemistry 1+or immunohistochemistry 2+/in situ hybridization–) breast cancer who have received a prior chemotherapy in the metastatic setting or developed disease recurrence during or within 6 months of completing adjuvant chemotherapy）

患者与方法

此次批准基于DESTINY-Breast04，一项III期随机、开放标签、多中心试验，研究对象是中心实验室确定的不可切除或转移性HER2低水平表达乳腺癌患者。共有557名患者被随机分配(2:1)接受T-DXd 5.4 mg/kg静脉注射每3周一次(n=373)或医生选择的化疗(n=184)。

结果

通过对激素受体阳性(HR+)队列(N=494)进行盲法独立中心回顾评估，该研究达到了其无进展生存期(PFS)的主要疗效终点，估计危险比(HR)为0.51(95% CI, 0.40 ~ 0.64;P＜0.0001)。同时达到了关键次要终点，包括意向治疗人群的PFS, HR为0.50 (95% CI, 0.40 ~ 0.63;P, 0.0001)，HR+队列的总生存率(OS)， HR为0.64 (95% CI, 0.48 ~ 0.86;p5 .0028)和治疗意向的OS, HR为0.64 (95% CI, 0.49 ~ 0.84;p5 .0010)。T-DXd的安全性与先前批准的适应症一致，在本研究人群中未观察到新的安全信号。

结论

T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌中的批准是基于DESTINY-Breast04试验中观察到的具有统计学意义和临床意义的PFS和OS改善，并且是第一个被批准的专门用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌的治疗方法。

介绍

乳腺癌仍然是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在转移性乳腺癌(MBC)患者中，15%-20%是人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性。已批准的HER2靶向治疗的可用性显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的临床结果，对于被定义为HER2阴性的肿瘤，有一部分人群具有HER2低表达(免疫组化[IHC] 1+或2+/和原位杂交[ISH]阴性或未扩增)，估计占50%-60%的HER2阴性肿瘤，包括激素受体阳性(HR+)和三阴性乳腺癌(TNBC)。在此之前，已批准的HER2靶向治疗尚未被证明有益于这种低HER2表达的异质性肿瘤人群。这种HER2低表达亚组的治疗方案与HER2阴性乳腺癌的治疗方案相同，包括使用内分泌疗法(针对HR+肿瘤)、化疗和靶向治疗。在美国，晚期和转移性HR+/ HER2阴性乳腺癌的治疗标准包括内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK 4/6)抑制剂。进展时，如果出现内分泌耐药且反应不持久，治疗可包括额外的顺序内分泌治疗或单药化疗。

对于晚期或转移性TNBC患者，如果肿瘤是PD-L1阳性，治疗方案可包括一线pembrolizumab联合化疗如果在转移性患者中至少接受过一次治疗，则可以在二线或更晚的情况下使用Sacituzumab在PD-L1阴性的TNBC或晚期患者的情况下，可选择单药化疗，其反应往往不持久，最终导致疾病进展。

转移性HER2阴性乳腺癌患者(包括HER2低表达和IHC为0的患者)的估计5年生存率在12%至32%之间，这取决于激素受体的状态，因此，有必要开发针对这一人群的治疗方法，包括这一新定义的HER2低表达疾病亚群，其中包括目前被认为是占HER2阴性的乳腺癌的很大一部分。

Fam -trastuzumab deruxtecan-nxki (DS-8201a, T-DXd, ENHERTU)是一种抗体-药物偶联物，由人源化抗HER2单克隆抗体通过基于四肽的可切割连接物共价连接到拓扑异构酶I抑制剂负载(exatecan衍生物)。2019年12月，美国食品和药物管理局(FDA)根据一项单臂研究DESTINY-Breast01 (ClinicalTrials.gov标识:NCT03248492)的结果，加速批准T-DXd用于治疗先前使用曲妥珠单抗和ado-trastuzumab emtansine的患者(N=184)，这些患者患有不可切除术或转移性HER2阳性乳腺癌，在转移性环境中接受了两种或两种以上基于抗HER2的方案。反应持续时间14.8个月)。

2022年5月，T-DXd用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者获得了常规批准，这些患者在转移性或新辅助或辅助治疗中接受了基于抗HER2的方案，并在完成治疗期间或6个月内发生了疾病复发，此次批准基于确认的DESTINY-Breast03 (ClinicalTrials.gov标识符:NCT03529110)试验，是一项上市后要求，用于事先加速批准，以确认临床获益，并允许在纳入人群的结果的基础上，将适应症扩大到转移性阶段的早期治疗。T-DXd于2022年8月5日获得批准，用于HER2低表达MBC，这是FDA批准的第一个专门针对这种新的低HER2表达分类的治疗方案，以前被认为是HER2阴性。在这里，文章展示了FDA对作为DESTINYBreast-04试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03734029)原始数据集和衍生数据集提交的患者级别信息的分析，批准适应症的重要审查考虑因素，以及这些是如何为此次批准提供基础的。

患者与方法

DESTINY-Breast04是一项III期、随机、开放标签、多中心、全球试验，研究对象为不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌的成年患者，其定义为IHC评分为1+或2+且ISH未发现HER2基因扩增的肿瘤。患者必须在转移性环境中接受化疗，或在完成(新)辅助化疗期间或6个月内出现疾病复发，并以2:1的比例随机分配接受T-DXd或医生选择的卡培他滨、eribulin、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇 (TPC)。

T-DXd以之前批准的乳腺癌静脉注射剂量5.4 mg/kg给予，每3周一次，而TPC选项根据说明书或国家综合癌症网络指南给予。随机分配根据HER2低表达状态(IHC 1+ v IHC 2+/ ISH阴性)、既往转移性疾病化疗线数(1 v 2)和激素受体状态(阳性[既往无CDK 4/6抑制剂治疗]v阴性)进行分层。HR+疾病患者必须在转移性环境中接受至少一种内分泌治疗或不符合内分泌治疗条件。每6周评估患者的疾病进展情况，直至进展、死亡、撤回同意或失去随访。HER2表达的IHC评分是通过对存档或最近新鲜的肿瘤活检标本进行集中检测，并使用研究性IHC检测方法，即通路抗HER-2/neu (4B5)兔单克隆一抗(通路抗HER2 [4B5]抗体)检测来确定的。既往病理检查发现肿瘤HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ ISH阳性)或既往接受抗HER2治疗的患者不符合条件。激素受体测试在本地实验室研究进行。

统计分析

意向治疗(ITT)人群包括所有随机分配到研究中的患者，无论肿瘤激素受体状态如何，包括那些没有接受任何剂量研究药物的患者。主要疗效终点是基于对HR+乳腺癌患者使用RECIST v1.1进行的盲法独立中心评价(BICR)的无进展生存期(PFS)。关键的次要疗效终点是所有随机分配患者的BICR评估的PFS, HR+队列的总生存期(OS)和所有随机分配患者的OS。这些终点按此顺序进行分层测试，以保持总体双侧I型错误率为0.05或更低。计划对OS进行多达三次分析，第一次中期分析(IA)在PFS最终分析时进行(前提是PFS在HR+队列和ITT队列中都有显著性)。如果第一次IA不显著，当HR+队列中记录了大约233次OS事件(70%的信息比例)时，计划进行第二次IA。如果第二次IA不显著，在HR+队列中记录了大约333例OS事件后，计划对OS进行最终分析。FDA将客观缓解率和缓解持续时间视为探索性终点，因为在本研究中这些终点没有分配alpha。

结果

疗效

DESTINY-Breast04试验中患者的基线人口统计学和特征总结见表1。共有557例患者被随机2:1分配，其中T-DXd组373例患者，TPC组184例患者。在这些患者中，T-DXd组有331例为HR+, 42例为HR-， TPC组有163例为HR+, 21例为HR-。大约70%的HR+患者之前接受过CDK 4/6抑制剂治疗。在TPC组中，大多数患者接受了eribulin(51%)，其次是卡培他滨(20%)，白蛋白紫杉醇 (10%)，吉西他滨(10%)或紫杉醇(8%)。

在HR+队列中，BICR对PFS的主要终点显示了统计学上显著和临床意义的改善，估计PFS风险比(HR)为0.51 (95% CI, 0.40 ~ 0.64)，双侧P值为0.0001。在2022年1月11日数据截止日期T-DXd组211例(64%)和TPC组110例(67%)的基础上，观察到的中位PFS在T-DXd组为10.1个月(95% CI, 9.5至11.5)，在TPC组为5.4个月(95% CI, 4.4至7.1)。

统计层次中的其他关键终点也显示出统计学上显著和临床意义上的改善。ITT中经BICR评估的PFS，分层HR为0.50 (95% CI, 0.40 ~ 0.63)，双侧P值为0.0001。T-DXd组中位PFS为9.9个月(95% CI, 9.0 - 11.3)， TPC组中位PFS为5.1个月(95% CI, 4.2 - 6.8)。由于BICR评估的PFS分析在HR+队列和ITT人群中都具有显著性，因此在数据截止时进行了OS的第一次IA，此时HR+队列中有199例OS事件(约占最终OS分析计划事件的60%)，ITT人群中有239例OS事件。在HR+队列中，OS的分层HR为0.64 (95% CI, 0.48 ~ 0.86)，双侧P值为0.0028，越过了预先设定的IA药效停止边界0.0075。T-DXd组中位OS为23.9个月(95% CI, 20.8 - 24.8)， TPC组中位OS为17.5个月(95% CI, 15.2 - 22.4)。在ITT人群中，OS的分层HR为0.64 (95% CI为0.49 ~ 0.84)，双侧P值为0.0010，越过了预先设定的IA药效停止边界0.0075。T-DXd组中位OS为23.4个月(95% CI, 20.0 ~ 24.8)， TPC组中位OS为16.8个月(95% CI, 14.5 ~ 20.0)。这些疗效结果汇总在表2中。对于主要终点和所有三个关键次要终点，在研究中预先指定的亚组中观察到一致的获益，包括HER2状态、转移性阶段中先前化疗线的数量、先前CDK 4/6抑制剂的使用、年龄、种族、地区、转移性阶段中先前内分泌治疗的线、对最近一次癌症全身治疗的最佳反应、报告的中枢神经系统转移史、基线时的肾功能、基线时的肝功能、基线内脏疾病和ECOG评分。

DESTINY-Breast04. 我们回顾了在包括研究DS8201-A-J101、DESTINY-Breast 01、DESTINY-Breast 03、DESTINY-Breast 04和DESTINY-Lung 02在内的多项研究中，每3周至少接受一次剂量T-DXd 5.4 mg/kg的所有患者的合并安全性分析，但FDA对该适应症的安全性分析的重点是DESTINY-Breas-t04。

安全性：

T-DXd对转移性HER2低表达乳腺癌的安全性评估在T-DXd组371例患者中进行了评估，这些患者每3周至少接受一次剂量的T-DXd 5.4 mg/kg，与DESTINY-Breast04中TPC组172例患者进行了比较。T-DXd治疗的中位持续时间为8.2个月(范围0.2-33)。

严重不良事件(频率>1%1%)发生在28%的接受T-DXd的患者中，发生在间质性肺疾病(ILD)/肺炎、肺炎、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、败血症、贫血、发热性中性粒细胞减少症、高钙血症、恶心、发热和呕吐。在T-DXd组中，16%的患者经历了导致研究药物停药的治疗突发不良事件，其中ILD/肺炎占8%。ILD/肺炎是T-DXd的已知风险，并保留在美国处方信息(药物标签)的警告和注意事项部分。T-DXd组报告的治疗紧急不良事件发生率比TPC组高10个百分点，包括呕吐、血小板减少、出血和肺炎。T-DXd组有4.6%的患者报告左心室功能不全，TPC组无。由于左心室功能不全是已知的HER2靶向治疗的一类效应和潜在的治疗风险，因此它继续被列为UniAs的警告。由于左心室功能不全是已知的HER2定向治疗的一类效应和潜在的治疗风险，它继续被列为T-DXd的美国处方信息中的警告。

DESTINY-Breast04研究中用于中心HER2检测的检测方法是通路抗HER2 (4B5)抗体检测方法。该HER2检测方法此前已被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌肿瘤的检测，同时用于曲妥珠单抗和ado-trastuzumab emtansine。FDA审查了DESTINY-Breast04研究中使用该HER2测定法的数据，以扩大该测定法作为伴发诊断(CDx)的使用，包括评估正在考虑使用T-DXd治疗的HER2低表达MBC患者。

在DESTINY-Breast04中，患者肿瘤样本采用该检测方法进行集中检测。对HER2 IHC染色的标本进行HER2低表达评分如下:HER2评分1+分为10%的癌细胞微弱，膜内部分染色。;HER2评分2+分，10%的癌细胞为弱至中度膜完全染色。HER2评分2+分， ISH确认无扩增。

进行了精密度和assay robustness等非临床研究，以确认分析性能。为了减少对HER2低病例评分时读者之间的差异，建议当肿瘤细胞染色在5%至25%之间时，由一名或多名病理学家复查幻灯片，在报告结果之前判断HER2评分。

基于DESTINY-Breast04研究中建立的分析的临床性能和分析性能数据，通路抗HER-2/ neu (4B5)抗体测定被批准作为一种CDx，用于评估正在考虑使用T-DXd治疗的MBC患者的HER2低表达状态。

讨论：

T-DXd的获批代表着HER2低表达乳腺癌患者的首个治疗方法，这是HER2阴性乳腺癌的一个新定义亚组。对于HER2低表达MBC, T-DXd的批准适应症包括无论激素受体状态如何的肿瘤。（对TNBC的考量）ITT中有63名患者(42名随机分配到T-DXd组，21名随机分配到TPC组)在试验中使用的交互式语音响应系统的基础上为HR-。为了确保该队列患者没有损害，FDA根据58例实际为HR-患者(T-DXd组40例，TPC组18例)病例报告表格中报告的数据，对HR-队列中的PFS和OS进行了探索性亚组分析。There were 63 patients (42 randomly assigned to the T-DXd arm and 21 randomly assigned to the TPC arm) in the ITT who were HR- on the basis of the Interactive Voice Response System used in the trial. To ensure that there was no detriment in this cohort of patients, an exploratory subgroup analysis of PFS and OS in the HR- cohort was conducted by the FDA on the basis of the data reported in case report forms for 58 patients who were actually HR2 (40 patients in T-DXd and 18 patients in TPC).在该队列中，T-DXd组的中位PFS为8.5个月(95% CI, 4.3 - 11.7)，而TPC组的中位PFS为2.9个月(95% CI, 1.4 - 5.1) (HR, 0.46;95% CI, 0.24 ~ 0.89)。T-DXd组的中位OS为18.2个月(95% CI, 13.6至不可评估)，而TPC组的中位OS为8.3个月(95% CI, 5.6至20.6)(HR, 0.48;95% CI, 0.24 ~ 0.95)。虽然这是一个小的亚组，FDA的分析是探索性的，但这些结果与HR+队列和ITT人群中的PFS和OS一致，并且在HR-人群中没有显示出任何损害（detriment）。T-DXd组的获益趋势表明，ITT人群中统计学上显著的结果并不完全由HR+队列驱动，将HR-肿瘤纳入FDA批准的最终适应证是合适的。（Although this was a small subgroup and the FDA analysis was exploratory, these results were consistent with the PFS and OS in the HR+ cohort and ITT population and did not show any detriment in the HR2 population. This trend toward benefit for the T-DXd arm demonstrates that the statistically significant results in the ITT population are not completely driven by the HR+ cohort and that it was appropriate to include HR2 tumors for the final FDA-approved indication.）

该适应症还包括在(新)辅助治疗6个月内肿瘤发生快速进展的患者。共有22例符合这一标准的患者被纳入DESTINY-Breast04(14例患者在T-DXd组，8例患者在TPC组)。同样，尽管样本量小，但根据FDA的审查，该亚组的探索性PFS和OS提示T-DXd在该人群中是有益的。考虑到该患者群体因疾病快速进展而具有高风险，且缺乏特别显示出获益的治疗方法，尽管这些患者在转移性阶段下没有接受过治疗，但考虑到支持数据，允许在这种情况下使用，这些患者仍被包括在适应症中。

在此次批准中，T-DXd对HER2低表达的乳腺癌患者显示出疗效;因此，有必要确保提供者能够可靠地识别IHC 1+或IHC 2+和ISH阴性的患者。研究表明，IHC 0和1+比IHC 2+和3+之间的差异更大，许多因素可能导致这一结果，包括肿瘤异质性、固定技术以及HER2 IHC染色切片评分的不同阅读者之间的差异。

乳腺癌的肿瘤内异质性已被证实，因为HER2阳性细胞可以在肿瘤标本中以各种模式聚集，导致病理医生可用的样本玻片对IHC HER2评分的潜在不同解释，为了满足鉴别低表达HER2乳腺癌患者的需要，PATHWAY antiHER-2/neu (4B5)抗体检测被批准作为一种CDx，用于评估正在考虑用T-DXd治疗的MBC患者。未来在诊断发展方面有可能取得进展，包括在连续尺度上测量HER2表达的替代方法，可能包含计算病理学（computational pathology）。

当患者有多个肿瘤样本时，HER2低表达的鉴定将面临进一步的挑战。尽管DESTINY-Breast04的所有患者都是基于中心回顾的HER2低表达状态肿瘤样本纳入的，但FDA注意到，纳入的19例患者进行了2次或2次以上的HER2检测，其中HER2状态的结果不一致(一次检测为HER2阴性或HER2阳性，另一次为HER2低表达)。这种不一致可能是由于潜在的肿瘤异质性和多次活检的时机。FDA对这19例患者进行了分析。结果不一致的15例患者被随机分配到T-DXd组(9例有应答者;2例完全缓解，7例部分缓解)，4例TPC组(1例缓解;一个部分反应)。通过去除这些患者，FDA对PFS的敏感性分析支持了初步PFS分析的结果。虽然在DESTINY-Breast04中，不一致的HER2状态结果没有影响PFS分析，但这种不一致突出了可以影响肿瘤样本中HER2状态解释的多种因素。因此，对HER2状态和解释的进一步细化有待探索。

虽然DESTINY-Breast04是一项多中心的国际研究，研究地点遍及北美、亚洲、欧洲和以色列，但FDA审查指出，该研究中按种族、民族和年龄划分的百分比不能完全代表美国HER2低表达MBC患者。例如，研究中被确定为黑人或非裔美国人的患者占登记患者人群的2%，被确定为美国原住民或太平洋岛民的患者占0.3%，这并不能反映美国乳腺癌患者人群的多样性。来自SEER登记的数据显示，大约23%的黑人患者患有TNBC，这高于许多其他种族和民族，大约60%将被诊断为HR+/ HER2-乳腺癌在此基础上，美国黑人患者中HER2-low乳腺癌的发病率高于DESTINY-Breast04纳入的比例。同样，尽管年龄在65岁及以上的患者有资格参加该试验，约有25%的患者入选，但这也低于美国的实际情况，在美国，超过40%的乳腺癌患者年龄在65岁以上，10%的患者年龄在80岁以上。因此，FDA发布了上市后承诺，并得到了药物赞助商的同意，对HER2-低表达MBC进行多样性和年龄的比较分析。

FDA继续倡导在当前和所有未来的肿瘤治疗试验中采用多样化的代表，以便更好地将试验结果推广到现实世界的患者群体，并发布了关于这一主题的指南，以鼓励在药物开发早期创建多样化计划FDA审查是在FDA肿瘤卓越中心的倡议项目Orbis下进行的。Orbis项目为国际合作伙伴同时提交和审查肿瘤药物提供了一个框架在这次审查中，FDA与澳大利亚治疗用品管理局、加拿大卫生部和瑞士的瑞士医疗中心合作。申请审查可能正在其他监管机构进行。该申请获得了该适应症的优先审查和突破性治疗指定。突破性疗法的目的是，当至少有初步证据表明一种药物可能比现有的治疗方法有实质性改善时，可以加速对用于治疗严重疾病的药物的开发和审查这些快速程序的使用导致T-DXd在处方药用户收费法案截止日期前4个月被批准用于HER2低表达适应症。

总的来说，益处:T-DXd在转移性HER2低乳腺癌中的风险评估(表3)是有利的。对于适应症人群，T-DXd在PFS和OS方面表现出统计学上显著和临床意义上的改善，支持定期批准该适应症。这是首个被批准用于HER2 -低MBC患者的治疗方法，这是HER2阴性乳腺癌的一个新定义亚组。