可测量残留疾病（MRD）状态是新诊断和复发多发性骨髓瘤（MM）最有力的预后因素之一。譬如，在不适合移植和复发患者持续治疗时，以及在适合移植患者的诱导和强化治疗后，持续MRD与较低的生存率显著相关；与MRD缓解时间较短的患者相比，MRD阴性持续≥1年的患者的临床结局更优。但受限于目前的治疗模式，即持续治疗直到疾病进展（PD），关于MRD动力学在未接受积极治疗患者中的预后价值的信息非常有限。
近期，Blood杂志发表了一项汇总分析“MRD dynamics during maintenance for improved prognostication of 1280 patients with myeloma in the TOURMALINE-MM3 and -MM4 trials.”，也是迄今为止在维持治疗或安慰剂治疗期间进行连续MRD评估的最大样本量研究。基于试验设计，该研究旨在根据MRD动态评估无进展生存期（PFS）；MRD状态随时间的波动及其临床影响；晚期MRD从阳性（MRD+）转换为阴性（MRD-）状态的预后价值；接受ixazomib vs. 安慰剂的患者从MRD复发到PD的时间；基于随机化和维持治疗期间的MRD状态，评估ixazomib vs. 安慰剂的PFS获益。研究结果支持将MRD状态作为维持治疗期间的相关终点，并证实了患者从MRD- 状态转变为MRD+ 状态的进展风险增加。同期社论“Flicking the switch in myeloma MRD”也着重肯定了该研究的重要意义：“Paiva等人连续监测了维持治疗期间MM患者的MRD，捕捉了MRD- 和MRD+ 状态之间的动态转换，并有力地预测了PFS。该研究显示了长期MRD监测的可行性，并为症状明显患者复发前进行干预性研究试验提供了理论依据。”
研究设计
该研究探索了来自于3期、随机、双盲、安慰剂对照试验TOURMALINE - MM3研究（来自30个国家的167个研究中心）和TOURMALINE - MM4研究（来自34个国家的187个研究中心）中的1280例符合/不符合移植条件MM患者的MRD动态预后价值。
TOURMALINE - MM3研究和TOURMALINE - MM4研究的研究设计相似：均纳入国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估为症状性MM的成年患者（≥18岁），且患者在维持治疗随机分组之前实现≥部分缓解（PR），并且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0~2。入组患者按3:2的比例随机分为ixazomib组或安慰剂组，分别在第1天、第8天和第15天接受口服ixazomib 3mg或匹配的安慰剂维持治疗， 每28天为1个周期，持续2年（26个周期）。如果患者在第1~4个周期期间耐受，ixazomib的剂量从第5周期增加到4 mg。
TOURMALINE - MM3研究和TOURMALINE - MM4研究的的主要终点均为随机分组后的PFS，预先是设定的次要终点包括从MRD+ 状态转换为MRD- 状态的频率，持续的MRD阴性以及MRD状态与生存之间的相关性。
研究结果
不同MRD状态和治疗分组的患者基线特征
262例（20.5%）患者不可检测MRD（即MRD阴性，MRD-）， 1018例（79.9%）患者可检测MRD（即MRD阳性，MRD+）。
除年龄外，MRD+ 患者和MRD- 患者的人口统计数据大体上平衡。随机分组时，MRD- vs MRD+状态的患者中，年龄<75岁的患者比例分别为90.1% vs 77.0%，这可能是接受自体干细胞移植（ASCT）的患者（MM3）比未接受ASCT的患者（MM4）MRD- 率更高的结果。基线时，MRD vs. MRD+ 患者的诱导前ISS分期、诊断时细胞遗传学风险或既往治疗线数无显著性差异（表1）。
表1. 不同MRD状态和治疗分组的患者基线特征
随机分组时MRD状态对预后的影响
MRD-与MRD+患者的随机分组后PFS相差23个月，分别为38.6 vs. 15.6个月（HR，0.47；95%CI：0.37 ~ 0.58）。与MRD+ 状态相比，在几乎所有患者亚组中，即无论人口统计学、诊断时的疾病特征（包括细胞遗传风险、既往治疗、常规应答或MRD检测的地理区域）如何，MRD- 状态与PFS的延长相关。但值得注意的是，根据研究、年龄和ISS分期可观察到MRD与患者预后间的相互作用：TOURMALINE - MM4研究中，年龄≥75岁或ISS分期为III期的MRD- 患者的PD或死亡风险显著降低（图1）。
图1. 基于IRC评估的PFS单因素分析
在PFS的Cox回归多变量分析中，诱导治疗前ISS分期、诊断时的细胞遗传学风险、随机分组时的应答情况、ixazomib vs安慰剂治疗以及MRD状态显示出独立的预后价值（表2）。
表2. 基于IRC评估的ITT人群中，PFS的多变量分析
该研究还根据随机分组时的MRD状态对患者进行分层，探究ixazomib vs安慰剂对于PFS的影响。MRD- 患者经ixazomib vs安慰剂治疗的中位PFS分别为38.6 vs 33.7个月（HR 0.80，95% CI：0.53~1.21，P=0.288）；MRD+ 患者经ixazomib vs安慰剂治疗的中位PFS分别为18.8 vs 11.6个月（HR 0.65，95% CI：0.55 ~ 0.76，P < 0.001）（图2）。
图2. 根据随机分组时的MRD状态，ixazomib组 vs 安慰剂组的PFS比较
动态MRD状态和进展风险
在接受ixazomib或安慰剂治疗期间，1226例患者的MRD状态可获得；其中196例（16.0%）患者MRD -，1030例（84.0%）患者MRD- （图3）。1166例可评估患者的MRD动态（即随机分组和维持治疗期间的配对评估）显示：118例（10.1%）患者持续MRD -；111例（9.5%）患者由MRD -转换为MRD+；60例（5.1%）患者由MRD+转换为MRD -；877例（75.2%）患者持续MRD+（图3，表3）。
表3. 不同MRD变化和随机分组后治疗组的患者人口统计学和基线特征
图3. TOURMALINE - MM3和TOURMALINE - MM4试验中，不同MRD状态下的患者分布
根据MRD动态对PFS进行14个月的标志性分析，从MRD+ 状态转化为MRD- 状态患者（n = 58） vs 持续未检测MRD患者（n=114）的2年PFS率分别为76.8%（95% CI：63.5 ~ 92.8) vs 75.0%（95% CI：64.1 ~ 87.8）（图4A）。PFS的28个月标志性分析结果与14个月时的结果类似（图4B）。
图4. 无论接受何种治疗，PFS的标志性分析
在MRD- 和 MRD+ 患者中，ixazomib vs安慰剂维持治疗的影响
接受ixazomib vs. 安慰剂治疗患者的持续MRD- 率有统计学差异（分别为76.0% vs 60.3%；P = 0.04）。未观察到从MRD+ 转换为MRD- 的转换率存在差异。
不同治疗组的14个月PFS标志性分析显示（图5A）：
ixazomib组（n = 274） vs. 安慰剂组（n = 155）的MRD+患者的2年PFS率分别为36.7%（95% CI：28.0 ~ 48.0） vs. 19.1% （95% CI：11.3 ~ 32.4）；
ixazomib组（n=274） vs. 安慰剂组（n=155）的MRD+ 患者的中位PFS分别为16.8 vs. 10.6个月（HR=0.65，95% CI：0.49 ~ 0.87；P = 0.003）
ixazomib组（n = 116） vs. 安慰剂组（n = 72）的MRD-患者的2年PFS率分别为80.4%（95% CI：72.3 ~ 89.5） vs. 70.3%（95% CI：53.2 ~ 92.9）；
ixazomib组（n=116） vs. 安慰剂组（n=72）的MRD-患者的中位PFS均未达到（HR=0.90，95% CI：0.43 ~ 1.91；P=0.791)。
28个月标志性分析的结果与14个月的相似（图5B），尽管值得注意的是，在接受ixazomib治疗且标志性分析时为MRD- 的患者在短随访时间内未发生PD。
图5. Ixazomib vs 安慰剂组的PFS的标志性分析
研究结论
该研究证实单个时间点的MRD评估对于预后价值有限，这主要是由于随着时间的推移，MRD动态在很大程度上会影响PFS风险。该研究中的相关发现支持MRD-状态作为维持治疗期间的相关终点，并证实了从MRD- 状态转为MRD+ 状态患者的疾病进展风险增加。但对于未达到MRD -状态或从MRD- 状态转为MRD+ 状态的患者，应该注意的是，虽然延长治疗显著改善了PFS，但仅限于某些病例可以获益（可能是那些从MRD+ 状态转换为MRD -状态的患者）。
图6. MRD监测模型
为了解决上文提出的后一种应用，并使MRD监测更接近临床，Paiva等人评估了连续MRD监测的实用性，并研究了MRD在维持治疗阶段的动态变化，这是迄今为止尚未开发的领域。Paiva等人收集了来自TOURMALINE - MM3和TOURMALINE - MM4试验招募的1362例患者的二代流式细胞术测定的MRD数据并进行分析。其中，安慰剂（监测）组的存在揭示了MRD动态的自然史，这是一个非常有价值的见解，因为维持治疗已经是目前的常规疗法。
Paiva等人进行的研究有诸多亮点可寻：
首先，Paiva等人成功证实了其他人的发现（即诱导完成后的单个MRD数值可预测PFS），果然，在确定时间点MRD- 患者的中位PFS为38.6个月，而MRD+ 患者的中位PFS为15.6个月（但MRD- 状态的获益不考虑基线因素，如既往治疗或存在高风险细胞遗传学）。
此外，Paiva等人能够使用他们的数据集的连续性质来描述MRD的动态性质——这无疑是这项研究中最有趣的发现。在评估过程中，9.5%的患者从MRD- 转换为MRD+，在此过程中，获得了与始终保持MRD+ 患者相当的不良预后（2年PFS率约为30%）。相反，5.1%的患者从MRD+ 转换为MRD- ，并且在此过程中，保持了与持续MRD- 患者相似的PFS（2年PFS约为75%）。这表明连续MRD监测可比单一时间点测量的MRD提供更准确的预后，而该研究结果本身也为未来的研究设计提供了动力，以改善转化为MRD+ 患者的结局
Paiva等人随后评估了ixazomib（研究药物）是否改变了MRD的动态。在MRD+患者中，Ixazomib组的中位PFS比安慰剂组更长（18.8个月vs 11.6个月）。然而，这不能用MRD+ 转换为MRD- 的转换率来解释，两个治疗组之间的转换率是相当的。研究人员假设ixazomib不能根除残留的克隆，而只能控制残留的克隆。监测MRD动态可以潜在地揭示维持药物在诱导或维持MRD- 方面的活性。
Paiva等人的研究激也发出了许多应该在前瞻性研究中解决的问题：
能否缩短MRD持续阴性患者的维持治疗时间，从而减轻他们持续用药的负担?
是否应该将MRD+ 状态下的治疗升级为MRD- 状态下的治疗?
基于血液的MRD检测是否有助于早期发现MRD变化?
骨髓和血液MRD动态如何与成像相关?
能预测哪些患者会从MRD- 转变为MRD+ 吗？
Paiva等人进行的相关工作以及其他研究也在MRD动态生物学、疾病内在因素的作用以及微环境中MM免疫相互作用方面提出了新的问题。随着MM治疗选择的不断增加，MRD转换机制的剖析和MRD持续阳性将为治疗策略的合理设计提供信息，进而有望改善MM患者的预后。
1. Paiva B, Manrique I, Dimopoulos MA, et al. MRD dynamics during maintenance for improved prognostication of 1280 patients with myeloma in the TOURMALINE-MM3 and -MM4 trials. Blood. 2023;141(6): 579-591.
2. Edmund Watson, Karthik Ramasamy. Flicking the switch in myeloma MRD. Blood. 2023 Feb 9; 141(6): 557 - 558.
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