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【Clin Cancer Res】BET抑制剂molibresib走联合治疗之路或能更好发挥其治疗作用

2023年08月22日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

本文介绍了一项I/II期研究，评估了BET抑制剂Molibresib单药治疗血液恶性肿瘤的作用。结果显示，Molibresib RP2D并未达体外MTD，虽治疗可耐受，但单药抗肿瘤活性未达体外最大疗效，因此未来Molibresib的研究方向应是与其他治疗联合以发挥更大抗肿瘤作用。

研究背景

.BET抑制剂的作用机制

Bromodomains（BRD）是染色质相关蛋白的保守区域，作为表观阅读器，通过识别乙酰化组蛋白调节染色质模板化过程。含有BRD的蛋白能调节许多控制细胞生长、周期和分化基因的转录。由于许多蛋白含有BRDs，因此BET（bromodomain and extra-terminal）蛋白家族（BRD2、BRD3、BRD4和BRDT）成为潜在治疗靶点。BET蛋白与多种实体瘤和血液恶性肿瘤的发生和耐药相关，抑制BET BRD可调节c-Myc转录功能，在转录水平抑制MYC原癌基因，而MYC可与多种致癌改变协同启动肿瘤发生，超过一半人类癌症存在MYC过表达和/或激活。小分子BET抑制剂通过竞争性结合替代BET蛋白与染色质结合，克服其致癌作用。

BET抑制剂Molibresib

Molibresib（GSK525762）是口服选择性小分子泛BET家族抑制剂，已在各种实体瘤和血液恶性肿瘤中评估。由二部分组成的人体首次（FTIH）研究评估了Molibresib治疗各种实体瘤的安全性、疗效、药代动力学（PK）和药效学（PD），结果显示，Molibresib疗效有限，胃肠道不良事件（AE）和血小板减少频发。该研究和其他研究数据表明，Molibresib经细胞色素P450 3A4代谢，迅速吸收消除。Molibresib有2种活性相等的主要代谢物，能诱导自身代谢，导致Molibresib减少，≥60mg剂量时，随时间推移活性代谢物暴露增加。根据FTIH研究建立的人群PK模型描述了Molibresib及其二种主要代谢物的PK。

体外癌细胞系中Molibresib表现出一致的广谱抗增殖活性，诱导许多血液肿瘤模型的细胞毒性，包括急性髓系白血病（AML）、多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。MM和AML小鼠模型证明，Molibresib可抑制肿瘤生长，显著改善生存。下文报告了一项二部分的I/II期研究，评估Molibresib单药治疗血液恶性肿瘤的作用。

研究方法

第一部分（剂量递增）确定了Molibresib在AML、NHL和MM中的推荐2期剂量（RP2D）。第二部分（剂量扩展）研究了Molibresib在RP2D下治疗复发/难治骨髓增生异常综合征（MDS，以及MDS演化而来的AML）或皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的疗效和安全性。第一部分的主要终点是安全性，第二部分的主要终点是客观缓解率（ORR）。

研究结果

共纳入111例患者（第一部分87例，第二部分24例）。Molibresib RP2D为75mg/d（MDS）和60mg/d（CTCL）。最常见的3+级AEs包括血小板减少（37%）、贫血（15%）和发热性中性粒细胞减少（15%）。6例患者完全缓解[CR，第一部分3例（AML 2例，NHL 1例），第二部分3例（MDS）]，7例患者部分缓解[PR，第一部分6例（AML 4例，NHL 2例），第二部分1例（MDS）]。第一部分、第二部分和总研究人群的ORRs分别为10%（95%CI 4.8~18.7）、25%（95%CI 7.3~52.4）和13%（95%CI 6.9~20.6）。

研究讨论

Molibresib可耐受且具有一定抗肿瘤作用

这项研究表明，Molibresib无预期外毒性，通常可耐受，多数SAEs与治疗无关。与FTIH研究相似，限制Molibresib剂量的最常见事件是胃肠道AEs和血小板减少。总体而言，Molibresib在整体研究人群的安全性与每个肿瘤队列人群的安全性一致（第一部分为AML/NHL队列，第二部分为MDS和CTCL队列）。

Molibresib表现出一定的抗肿瘤活性，分子和临床特征较差的患者亦然。总体而言，6例患者CR、CRp（血小板未恢复）、骨髓CR或CRi （血液指标未恢复）[AML/NHL（DLBCL）/MDS队列]，7例患者PR（AML/ NHL/MDS队列），第二部分的CTCL患者未观察到治疗反应。结合FTIH研究第二部分结果[实体瘤无CRs，只有2例PR（n=102）]，很明显Molibresib对实体瘤患者的抗肿瘤作用较差。

2. Molibresib与其他治疗联合或能发挥更大治疗作用

作为单药表观治疗，本研究结果与现有证据一致，即部分表观治疗用于复发/难治髓系疾病和白血病时，需作为联合治疗的一部分才有最大临床获益。考虑到Molibresib RP2D的临床疗效有限，体内耐受性可能会限制Molibresib的完全抗肿瘤活性（完全抗肿瘤活性在AML、NHL和MM的转化模型、细胞系、异种移植模型和/小鼠模型已得到证实）。而且Molibresib/代谢物暴露模型表明，小鼠较人类能耐受更高的Molibresib暴露，多数已发表的BET抑制剂治疗AML模型的临床前疗效数据均来自MTD（最大耐受剂量）或接近MTD剂量，因此疗效的差异可能源自临床前模型与本研究患者对Molibresib的耐受性不同，因此联合治疗可能更有前途。假设≥2种表观药物联合可能较单药治疗有更多临床获益，已有几个相关研究，此外表观药物联合免疫治疗或靶向治疗研究也在进行中。

3.Molibresib的PK特征

与既往研究一致（包括FTIH研究），Molibresib PK的特点是吸收迅速，Cmax约2小时，t1/2约3-6小时。与AML和NHL患者相比，MM患者60mg Molibresib的单次暴露（AUC0-24）更低。Molibresib暴露似乎随着重复给药而减少，但活性代谢物暴露增加，导致TAM（总活性部分）暴露的变化和代谢自诱导。与既往研究一致，Molibresib单次和重复给药暴露均值通常随着Molibresib剂量增加而增加。总体而言，Molibresib人群PK模型充分体现了本研究中的Molibresib和总活性代谢物的PK。

4.Molibresib的作用机制符合预期

分析所有AML患者时，GSEA结果显示基因一致下调，与既往实体瘤结果相似，且与BET蛋白促进基因转录一致，只是Molibresib对特定基因表达的影响因患者和治疗反应而异。治疗有反应患者基因表达变化的异质性可能表明，Molibresib治疗后产生多种分子反应，均有助于临床获益。

参考文献

Makishima H, Saiki R, Nannya Y, et al. Germ line DDX41 mutations define a unique subtype of myeloid neoplasms. Blood. 2023;141(5):534-549. doi:10.1182/blood.2022018221

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

2023年08月22日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

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