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【病例分析】巴瑞替尼在血液恶性疾病患者SARS-CoV-2病毒感染的应用

2023年02月13日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

血液恶性疾病患者SARS-CoV-2病毒感染后，即使是经过积极的抗病毒和糖皮质激素治疗，仍有部分患者发展为重症，需要加用免疫调节剂以控制病情。本文通过一个病例，概述了免疫调节剂巴瑞替尼在COVID-19治疗中的应用，为血液恶性疾病患者能够平安渡过后续可能反复出现的SARS-CoV-2病毒流行及感染提供更多的可用信息

病起

卷了医院的每个角落。32岁的患者因急性髓系白血病，刚刚完成一次大剂量化疗，已开始进入骨髓抑制期。这个时期的骨髓严重受抑，白细胞和血小板极度减低，合并感染、出血只是寻常事，大部分患者通过积极的支持对症治疗，都可顺利过关，但也有患者就倒在这里，没有机会再站起来。

患者很快出现发热，体温迅速飙升至40℃。发热第2天，SARS-CoV-2病毒抗原检测阳性；发热第4天指脉氧开始下降，出现气短，鼻导管吸氧（5L）可维持指脉氧正常，气短不显著，肺CT见双肺弥漫性稍高密度斑片样磨玻璃影，以胸膜下区为著，可见空气支气管征。白细胞极度减低，粒细胞为0，降钙素原正常，C反应蛋白、IL-6和铁蛋白升高，在美罗培南和伏立康唑治疗基础上，加用甲基强的松龙80mg 2次/日治疗，俯卧位，抗病毒药物均不可及；3天甲基强的松龙治疗后，患者的体温仍持续在38.5℃左右，气短加重，鼻导管吸氧（10L）可勉强维持指脉氧93%，白细胞极度减低，粒细胞为0，C反应蛋白（285mg/L[<6]）、IL-6（145.9pg/ml[0~7]）和铁蛋白（2549ng/mL[21~274]）均远超正常，复查肺CT显示炎症范围较前增大。所有重症病房、辅助呼吸设备均被占用。

疫苗和有效治疗明显降低恶性血液疾病患者死亡率

血液恶性疾病患者免疫功能低下，SARS-CoV-2病毒疫苗免疫应答率和应答水平远不及正常人，该群体病死率受SARS-CoV-2病毒感染影响较大。欧洲血液学会开展了EPICOVIDEHA调查，最先报告了疫苗接种前SARS-CoV-2病毒感染的结果，共纳入3901例恶性血液疾病患者，1185例（31.2%）死亡，其中急性髓系白血病患者死亡率最高199/497（40%）；近期报告了接种疫苗及使用特异性抗病毒治疗后SARS-CoV-2病毒感染的结果，1548例恶性血液疾病患者中143例（9.2%）死亡。这二份报告说明了疫苗以及恰当的治疗对降低恶性血液疾病患者死亡率具有重要作用。

该患未曾接种过疫苗，SARS-CoV-2病毒感染之初有效抗病毒药物不可及，单独糖皮质激素治疗疗效不佳。此时加用另一种免疫调节剂，对于该患具有合理性，如IL-6受体单抗（托珠单抗）或JAK抑制剂（如巴瑞替尼）。托珠单抗不可及，用于类风湿性关节炎的药物巴瑞替尼可及。

潮落

发热第8天，在糖皮质激素治疗基础上，患者开始口服巴瑞替尼4mg/d，并坚持俯卧位。当天体温仍在38.5℃左右，发热第9天体温降至37.8℃左右，发热第10天体温降至正常范围。体温正常后第4天，患者的白细胞计数开始逐渐恢复，病情趋于平稳，气短逐渐减轻至消失，指脉氧维持在正常范围内，糖皮质激素开始逐渐减量。自发热起第35天SARS-CoV-病毒抗原检测转阴，第40天时肺内病变仍未完全吸收。

巴瑞替尼

巴瑞替尼为JAK抑制剂，可抑制多种白介素、干扰素、集落刺激因子和激素相关的细胞内信号反应，干扰机体的抗病毒反应、血管紧张素转换酶2表达、T细胞功能和分化以及巨噬细胞活化。巴瑞替尼最初获批治疗中重度活动性且对一种或多种肿瘤坏死因子拮抗剂反应不充分的类风湿性关节炎，2021年FDA批准巴瑞替尼紧急官方授权使用（EUA），治疗SARS-CoV-2病毒感染导致的需要无创或有创吸氧治疗的成年住院患者。该适应症的获批基于3期双盲随机安慰剂对照研究COV-BARRIER，1525例患者1:1随机分入巴瑞替尼4mg组和安慰剂组，持续治疗14天，其他标准治疗包括全身糖皮质激素如地塞米松和抗病毒药物如瑞德西韦。结果显示，巴瑞替尼组患者发展至需要通气治疗或死亡的可能性更小（巴瑞替尼组27.8%，安慰剂组30.5%），死亡风险降低（巴瑞替尼组8%和安慰剂组13%）。有关COVID-19用药的WHO指南中也强推荐巴瑞替尼用于重症COVID-19的治疗。

使用巴瑞替尼前应该知道的
1. 使用方法：口服使用，可压碎，可溶于水使用（可稳定4小时），可经鼻饲管给药。。
2. 常见不良反应：各种感染、高血压、冠状动脉疾病、深静脉血栓、单纯疱疹、痤疮、皮疹、过敏、恶心呕吐、腹痛腹泻、食管返流、消化道穿孔、血小板增多、中性粒细胞减少、转氨酶升高、高脂血症、关节痛、肌肉痉挛、视力模糊。治疗期间应严密监测患者相关表现，及时治疗、停药。
3. 严重肝功损害患者：无使用经验。
4. 肾功能损害患者：随eGFR指标调整使用剂量
5. 药物相互作用：可与布洛芬同时使用，无需调整剂量；
可与奥美拉唑同时使用，无需调整剂量；
使用有机阴离子转运蛋白如丙磺舒时需要调整剂量
不推荐与环孢素等强免疫抑制剂同时使互用。

有200余种药物可与巴瑞替尼发生较为严重的相互作用，但用于COVID-19治疗时巴瑞替尼使用时间较短，且COVID-19期间有些可发生相互作用的药物通常不会使用，这些因素使得药物相互作用所致的不良结果有所减轻或减少。易被忽视的常用药物如阿司匹林（增加胃肠道出血、穿孔风险）、更昔洛韦（增加肾损害、影响骨髓功能）、萘普生（增加胃肠道出血、穿孔风险）等应予以重视，使用前可与药师积极沟通。

参考文献

1. Pagano L, Salmanton-García J, Marchesi F, et al. COVID-19 infection in adult patients with hematological malignancies: a European Hematology Association Survey (EPICOVIDEHA). J Hematol Oncol. 2021;14(1):168. doi:10.1186/s13045-021-01177-0
2. Pagano L, Salmanton-García J, Marchesi F, et al. Breakthrough COVID-19 in vaccinated patients with hematologic malignancies: results from the EPICOVIDEHA survey. Blood. 2022;140(26):2773-2787. doi:10.1182/blood.2022017257
3. El Chaer F, Auletta JJ, Chemaly RF. How I treat and prevent COVID-19 in patients with hematologic malignancies and recipients of cellular therapies. Blood. 2022;140(7):673-684. doi:10.1182/blood.2022016089
4. Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S, et al. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021;9(12):1407-1418. doi:10.1016/S2213-2600(21)00331-3
5. Update to living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2023;380:57. doi:10.1136/bmj.p576. Baricitinib Drug Interactions. https://www.drugs.com/drug-interactions/baricitinib-index.html

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna