急性髓系白血病（AML）治疗始终极具挑战性。近50年前提出的7天阿糖胞苷+3天蒽环类药物（7+3）的强化疗（IC）仍是AML的标准治疗。近年AML治疗有了新的变化趋势，本文总结了AML的个体化治疗（图1）及相关证据。
图1 根据AML的患者和分子特征选择治疗
AML治疗发展简史
探索AML新治疗的脚步从未停止，如使用依托泊苷、新的诱导方案[高剂量阿糖胞苷+氟达拉滨+G-CSF+去甲氧柔红霉素（Ida）（FLAG-Ida）]、抗体药物偶联剂（ADC）吉妥珠单抗（GO，CD33-calicheamicin）、不断进步的异基因干细胞移植（SCT）使得AML有更多治愈可能、支持性治疗的进步有助于改善AML相关并发症。然而多数AML的治疗并未因此发生重大变化，IC±SCT的结果高度依赖细胞遗传学风险。
2016年Papaemmanuil等发表了里程碑式研究，根据1540例AML的细胞遗传学和二代测序结果，在遗传分子水平上证实了AML的高度异质性，这种异质性可预测IC反应和总生存（OS），同时也是潜在的治疗靶点。2017年之后FDA共批准9种AML治疗药物，midostein、吉瑞替尼、ivosidenib和enasidenib直接靶向白血病驱动基因FLT3、IDH1和IDH2；BCL-2抑制剂维奈克拉则靶向对AML细胞生存至关重要的细胞过程；针对新靶点（KMT2A、NPM1、RUNX1）的小分子抑制剂正在不断涌现；根据患者状态调整治疗强度得到更多关注，因为AML中位诊断年龄68岁，许多患者不能获益于强化治疗，而高效低强度治疗如去甲基化药物[HMAs，阿扎胞苷（AZA）或地西他滨（DAC）]+维奈克拉可使老年/状态差患者同样获得良好的疾病控制。这些治疗在一定程度上体现了AML的个体化治疗。
根据患者状态量身定制个体化治疗：高强度与低强度基础治疗
既往不适合IC的AML患者只能接受临终关怀或是羟基脲、低剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗。2000年后发现用于骨髓增生异常综合征（MDS）的HMAs AZA和DAC对AML有治疗作用，但单药疗效一般，完全缓解（CR）率15%~20%，中位OS 7.7~10.4个月。
BCL-2抑制剂维奈克拉与HMA具有协同作用。突破性III期VIALE-A研究显示，AZA+维奈克拉优于AZA，CR+CRi（不完全血液恢复）66.4%，中位OS 14.7个月。AZA+维奈克拉因此成为不适合IC的AML的新标准治疗。另一非常有效的低强度方案尚未广泛使用，即克拉屈滨+LDAC与HMA交替治疗，CR/CRi率68%，中位OS 13.8个月。
许多状态良好的老年患者高强度和低强度治疗均适合，这些患者采用毒性更强但更有效的强化治疗的风险获益尚不清楚。根据3728例AML患者的年龄、状态、实验室指标、细胞遗传学和感染数据建立了可预测IC 4周死亡率的评分，对患者分层，预估4周死亡率（2%~50%），并据此更客观地确定治疗强度。
对不适合IC的AML，HMA+维奈克拉或单独HMA是经典基础治疗。对年轻/状态好患者，基础治疗仍是基于阿糖胞苷和蒽环类药物的联合治疗，如“7+3”、“FLAG-Ida”或“CLIA”[克拉屈滨、高剂量阿糖胞苷（HDAC）和Ida]。将靶向药物与上述治疗联合是AML研究中最活跃的领域。
根据AML分子亚型量身定制个体化治疗
1. AML伴t（15;17）：急性早幼粒细胞白血病（APL）
APL是由遗传学定义的AML亚型，非细胞毒性靶向治疗高度可治愈，其特征是t（15;17）产生异常的融合蛋白PML-RARa，抑制视黄酸信号通路，阻断分化。
高剂量全反式维甲酸（ATRA）可逆转PML-RARa诱导的转录抑制，三氧化二砷（ATO）可促进PML-RARa降解，从而促进白血病细胞分化和凋亡。此外，APL一致性高表达CD33，对GO高度敏感。
ATRA+ATO是治疗APL的高效方案，高危APL时加用GO或蒽环类药物[诊断诱导治疗时WBC≥10×109/L；治疗3个月持续分子可测量残留疾病]。虽然仍存在凝血功能障碍和分化综合征（DS）导致的早期死亡，但超过90%APL可治愈，早期发现和治疗是关键。口服ATO虽尚未获批，但使得全口服无化疗治疗APL成为可能。
2. AML伴t（8;21）或inv 16/t（16;16）：核心结合因子AML（CBF-AML）
细胞遗传学异常t（8;21）和inv 16/ t（16;16）能破坏在造血发育中至关重要的转录因子，即核心结合因子（CBFs，RUNX1和CBFβ），RUNX1-821和CBFβ-SMMHC易位产生的融合蛋白抑制残余CBF功能，阻止靶基因表达，阻断分化，并与FLT3、KIT和RAS等突变基因的激活信号协同，促进白血病发生发展。
CBF-AML的特征是对阿糖胞苷高度敏感。使用标准治疗，即含阿糖胞苷/蒽环类药物诱导+HDAC巩固治疗，CR率近90%，但5年OS率50%，仍有改善空间。嘌呤类似物氟达拉滨能增加阿糖胞苷活性代谢物阿糖胞苷三磷酸的胞内浓度，有研究显示，氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF（FLAG）治疗CBF-AML的无事件生存（EFS）优于Ida+阿糖胞苷（IA）。
纳入5项研究的里程碑式荟萃分析显示，GO+IC治疗细胞遗传学良好如t（8;21）和inv 16/t（16;16）AML的6年OS改善20.7%。因此我们倾向于CBF-AML采用FLAG+GO诱导治疗，然后给予最多6个周期FLAG作为缓解后治疗（GO最多2次，以减少毒性）。此治疗的CR率＞90%，5年无复发生存率（RFS）87%。≥60岁的CBF-AML少见（3%-7%），如患者状态好，仍可获益于基于IC的治疗，特别是含有中高剂量阿糖胞苷方案作为巩固治疗时。
3. FLT3突变AML
约1/3AML存在FLT3突变，包括FLT3-ITD和FLT3-TKD。单独IC治疗时，FLT3-ITD与缓解持续时间缩短和较差OS相关。对FLT3突变的年轻/状态好的AML，已有研究采用第一代FLT3抑制剂如索拉非尼和midostaurin与IC联合进行治疗。随机II期SORAML研究中，276例未筛选FLT3状态的AML（17%FLT3-ITD突变）“7+3”±索拉非尼治疗，EFS和RFS改善，但OS无改善。III期RATIFY研究中，717例FLT3突变AML给予“7+3”+midostaurin和单独“7+3”治疗，联合组OS改善（74.7和25.6个月），因此2017年FDA批准midostaurin+IC治疗新诊断的FLT3突变AML。新一代FLT3抑制剂更有效更具特异性，如吉瑞替尼、quizartinib等，与IC联合的III期研究正在进行。QuANTUMFirst研究最近报道，quizartinib+IC的OS优于单独IC（31.9和15.1个月）。
虽然GO并不直接靶向FLT3突变，但证据表明，GO对携带FLT3等信号突变AML的治疗作用更强。ALFA-0701研究的回顾性分析显示，GO+IC治疗FLT3突变AML，EFS改善。部分化疗药物与FLT3-ITD突变AML的OS改善有关，如HDAC、克拉屈滨和高剂量柔红霉素。
对老年和/状态差IC的患者，FLT3突变AML的最佳治疗仍有待确定。FLT3突变与HMA+维奈克拉获得性耐药相关，III期LACEWING研究中，AZA+FLT3抑制剂吉瑞替尼（双药）不能改善OS。三药方案的作用也在探索中（HMA或LDAC+维奈克拉+FLT3抑制剂），有回顾性研究显示，三药方案的CR/CRi率（93%和70%）和OS（未达到和9.5个月）均优于双药方案。
FLT3突变类型和伴随突变对选择合适的FLT3抑制剂至关重要。I型FLT3抑制剂（midostatin、吉瑞替尼、crenolanib）对FLT3-ITD和FLT3-TKD均有效，II型抑制剂（索拉非尼、quizartinib）仅对FLT3-ITD有效。FLT3-TKD是II型抑制剂耐药的常见机制，I型抑制剂失败常发生RAS/MAPK通路信号突变。
FLT3抑制剂的出现改善了AML的OS，因此有必要重新评估FLT3-ITD突变的不良预后影响。一项回顾性研究纳入1576例新诊断的AML，给予包括FLT3抑制剂和HDAC的治疗，多变量分析显示FLT3突变不再具有预后作用。另一大型回顾性研究也未确定FLT3突变是IC治疗的AML的不良预后因素。因此ELN于2022年更新中将FLT3突变AML重新分类为中等风险。此外，IC+FLT3抑制剂治疗FLT3-ITD伴NPM1突变AML的结果优于不伴NPM1突变者，伴NPM1突变和FLT3-ITD低等位基因频率AML的5年OS率73%。未来需进一步研究的是，经IC+FLT3抑制剂或其他靶向药物治疗后，哪些FLT3突变AML仍可获益于SCT。
4.IDH1/IDH2突变AML
约20%AML携带IDH1或IDH2突变，由这些突变IDH异构体产生的肿瘤代谢产物2-HG可抑制TET2，导致过度甲基化的表观遗传状态和分化阻断。靶向突变IDH1（ivosidenib）和IDH2（enasidenib）的抑制剂最初获批单药治疗复发/难治IDH突变AML或不适合IC的新诊断的老年IDH突变AML。IDH抑制剂单药治疗时，血液指标逐步改善（促分化作用），复合CR（CR+CRi+CRp或CR+CRh）率21%-42.4%。中位OS 8.8-12.6个月。IDH抑制剂的联合治疗正在探索中。
对状态好的患者，IDH抑制剂可与标准IC联合应用。一项多中心I期研究联合“7+3”与ivosidenib或enasidenib治疗新诊断的IDH1（n=60）或IDH2（n=93）突变AML，毒性与单独IC相似，ivosidenib和enasidenib组的CR+CRi+CRp率分别为77%和74%，ivosidenib组的中位OS未达到（12个月OS 78%），enasidenib组25.6个月（12个月OS 76%），III期随机对照研究HOVON150AML将进一步证实上述结果。
对老年/状态差患者，IDH抑制剂可与AZA联合应用。对IDH1突变AML，Ib期研究显示AZA+ivosidenib耐受性良好，12个月CR+CRh率69.6%，OS 82%（中位OS未达到），随机III期研究AGILE证实了AZA+ivosidenib的获益，146例新诊断的不适合IC的IDH1突变AML，AZA+ivosidenib与AZA+安慰剂的EFS HR 0.33，CR+CRh率53%和18%，中位OS 24和7.9个月。对IDH2突变AML，Ib/II期研究显示，AZA+enasidenib的CR+CRi+CRp率63%，优于AZA组的30%，二组的EFS和OS相似。
不适合IC的IDH1/2突变AML使用AZA+维奈克拉治疗疗效也很好。AZA+维奈克拉研究的合并分析中，与野生型（WT）IDH1/2 AML相比，IDH1/2突变AML的CR+CRi率更高（79.0%和62.6%），OS更优（IDH1和IDH2突变AML的中位OS分别为15.2个月和未达到，WT IDH1/2 AML 12.3个月），这可能源于IDH突变AML的凋亡阈值较低，对BCL-2依赖更多。维奈克拉+ivosidenib双药方案以及AZA+维奈克拉+ivosidenib三药方案对IDH1突变AML的作用正在探索中，显示出较高的CR+CRi+CRh率[双药组83%（n=12），三药组85%（n=13）]，1年预估OS双药组50%-67%（取决于维奈克拉剂量），三药组78%。维奈克拉+enasidenib治疗复发/难治IDH2突变AML的CR+CRi率55%（n=9）。
5. AML伴KMT2A重排或NPM1突变
KMT2A基因位于11q23，可与多个（80+）配对基因融合，约5%-10%AML携带KMT2A重排（KMT2Ar），继发于拓扑异构酶II抑制剂的治疗相关AML则超过70%。KMT2Ar具有不良预后，耐药、复发和中枢神经系统受累率高。KMT2Ar-AML的核心致病机制是诱导异常基因表达程序，包括HOX基因及其辅助因子MEIS1过表达，重塑早期造血，驱动白血病发生。menin蛋白为KMT2A融合蛋白结合所必需，缺少menin与KMT2A相互作用则可取消白血病基因表达模式。因此menin的KMT2A结合位点成为小分子抑制剂的作用靶点。
以HOX/MEIS1上调为特征的异常基因表达模式并非KMT2Ar-AML所独有。30%NPM1突变AML也表现为HOX/MEIS1上调。体内外均已证明，NPM1突变和KMT2Ar-AML均对menin抑制敏感。许多其他AML基因型也有HOX/MEIS1上调，可能对menin抑制有反应。
几种menin抑制剂正在研究中。SNDX-5613是小分子口服menin抑制剂，I/II期AUGMENT-101研究正在评估其对复发/难治急性白血病的作用。I期结果显示，SNDX-5613耐受性良好[显著不良事件（AE）包括QTc延长（13%）和DS（15%）]。45例KMT2Ar或NPM1突变急性白血病，CRc率（CR+CRh+CRp+CRi+MLFS）44.4%。I期AUGMENT102研究采用SNDX-5613+IC治疗复发/难治KMT2Ar或NPM1突变急性白血病，正在招募中。I/II期SAVE研究拟采用SNDX5613+口服DAC+维奈克拉治疗。其他处于早期临床研究阶段的menin抑制剂包括KO-539、JNJ-75276617、DS-1594和BMF-219。期待这些药物对更多AML基因型的治疗作用，特别是联合治疗和一线治疗时。
6. TP53突变AML
TP53突变定义的AML亚型，对所有标准治疗反应不良，预后非常差。超过80%病例中，TP53突变与预后不良的复杂细胞遗传学相关。更高的TP53突变等位基因频率（>40%）似增加复发和死亡风险。12项研究的荟萃分析显示，TP53突变AML对现有治疗的反应率相对较低，IC、HMA+维奈克拉和HMA单独治疗的CR+CRi率分别为46%、49%和13%，OS很差，分别为6.5、6.2和6.1个月。目前迫切需要改进TP53突变AML的治疗，此类患者应考虑进入临床研究。以下将报告一些有前途的药物。
靶向CD47/SIRPa治疗TP53突变AML获得关注。CD47是跨膜糖蛋白，通过与巨噬细胞上的配体SIRPa相互作用抑制吞噬作用，传递“不要吃我”的信号。AML细胞CD47表达上调，逃避固有免疫。CD47单抗5F9（magrolimab）能破坏CD47/SIRPa，体内外研究显示与AZA具有协同作用（AZA诱导促吞噬的calreticulin上调）。Ib期研究正在评估magrolimab+AZA对新诊断的不适合IC的AML的治疗作用（n=52），其中65%为TP53突变AML，最显著的AE是早发溶血性贫血（31%），可能与衰老红细胞吞噬加速有关，TP53突变AML的CR+CRi率67%，中位OS 12.9个月，优于历史预期。Ib/II期研究正在评估AZA+维奈克拉+magrolimab三药治疗的作用，更新分析显示，17例新诊断AML的CR+CRi率94%，，其中7例TP53突变AML均达到CR/CRi，维奈克拉初治和失败的复发/难治AML分别为63%和27%。III期ENHANCE-3研究拟比较magrolimab+AZA+维奈克拉与安慰剂+AZA+维奈克拉，目前正在招募。靶向CD47和SIRPa的其他几种抗体也在研究中。
TP53突变AML的另一潜在治疗策略是靶向TIM-3。多种正常免疫细胞表达TIM-3，白血病干细胞（LSCs）过表达TIM-3，正常造血干细胞不表达TIM-3。TIM-3是免疫检查点，通过自分泌促进LSC更新。Ib期研究中，TIM-3单抗sabatolimab+HMA治疗高或极高风险MDS（n=53）或新诊断AML（n=48），耐受性良好，血液学毒性和感染是最常见≥3级AE；MDS的总缓解率56.9%，AML 40%；TP53突变MDS和伴TP53、ASXL1或RUNX1等不良风险突变AML获得相对有益结果。II期STIMULUS-AML1研究正在评估AZA+维奈克拉+sabatolimab三药方案。
7. HDAC敏感的AML：NPM1和RAS突变AML
前面已讨论过CBF-AML和FLT3突变AML对HDAC敏感。12%~27%新发AML有RAS基因突变，CALGB 8525研究中，185例新诊断的AML（34例RAS突变）随机分入三个不同剂量阿糖胞苷强化治疗组，与LDAC相比，HDAC治疗RAS突变AML的累积复发率（CIR）显著降低（10年CIR 45%和100%），OS有改善趋势，NPM1突变AML的CR率更高（90.6%和NPM1 WT 72.4%），复发率更低（21.3%和NPM1 WT 42.9%），OS改善（3年OS 63.5%和NPM1 WT 40.0%）。
无可靶向突变AML的治疗优化
1.GO+IC
GO在良好细胞遗传学AML中的作用已有讨论。五项研究的荟萃分析显示，GO+IC也可改善中等风险细胞遗传学AML的OS。ALFA-0701研究的分子数据分析显示，GO+“7+3”仅对ELN 2017良好和中等风险AML（CBF-AML除外）有EFS获益，进一步分析显示，GO+“7+3”的EFS和OS获益仅限于激活信号突变AML，如FLT3-TKD、FLT3-ITD、KRAS、NRAS、JAK2和PTPN11，这些突变也与CD33表达增加相关。因此GO+IC可考虑用于治疗ELN 2017无不良预后风险、携带激活信号突变且无其他直接可靶向突变的AML。
2. 维奈克拉+IC
维奈克拉+IC适用于年轻/状态好AML患者。一项Ib/II期研究采用维奈克拉+“FLAG-Ida”治疗初治和复发/难治AML，根据Ib期结果，II期研究中维奈克拉400mg/天第1~14（计划21天），阿糖胞苷减至1.5g/m2，结果显示该方案安全，30和60天死亡率0%和4.4%，感染发生率相对较高；初治、复发/难治和整体患者的CR+CRh+CRi率为90%、67%和76%；第2疗程后血细胞计数恢复多延迟，59%患者超过40天；中位随访12个月，初治患者的中位OS未达到（12个月94%），复发/难治患者13个月。
一项II期研究采用“CLIA”+维奈克拉第2-8天治疗新诊断AML，中性粒细胞减少性发热是最常见3/4级AE，4和8周死亡率均为2%，CR+CRi率94%（CR率84%），71%可评估患者诱导治疗后可测量残留疾病（MRD）阴性，中位随访13.5个月，中位OS和EFS均未达到（12个月85%和68%）。
事后倾向评分匹配分析对上述二项研究与历史队列（类似的IC治疗但未使用维奈克拉）进行比较，IC+维奈克拉能提高MRD阴性复合CR率（CR+CRh+CRi）（86%和61%），更多治疗有反应患者进行了SCT（79%和57%），EFS更长（未达到与14.3个月）。
另有研究采用维奈克拉+“7+3”治疗≤60岁和维奈克拉+“5+2”治疗＞65岁的新诊断AML，CR+CRi率91%和72%，中位OS未达到和11.2个月。总之，这些研究支持维奈克拉+IC的治疗作用，对携带维奈克拉敏感突变（NPM1、IDH1、IDH2）的AML亦具吸引力。一项III期随机研究拟比较IC+维奈克拉与IC治疗新诊断的AML。
根据MRD量身定制个体化治疗的探索
MRD评估指采用高灵敏度技术（0.1%~0.01%），检测治疗后残留的少量白血病细胞，目前最常使用的是流式细胞术和RT-qPCR。大量研究表明，治疗后MRD阳性与复发风险增加和较差OS相关。目前尚不清楚MRD阳性AML的最佳治疗方法。
探索MRD指导治疗的II期GIMEMA AML1310研究中，采用MRD对中风险AML进行分层，MRD阳性者异基因SCT，MRD阴性者自体SCT，通过这种治疗，中风险AML的预后（OS和无病生存）与预后良好AML相当。另一纳入CBF-AML伴t（8;21）AML的研究中，第二次巩固治疗后RT-qPCR检测MRD对患者分层，进行异基因SCT或化疗/自体SCT，MRD阳性CR患者接受异基因SCT的CIR明显优于未接受SCT的患者。II期RELAZA2 研究中，化疗或SCT后达CR的高危MDS或AML患者（n=198）定期监测MRD，MRD阳性患者（n=60）AZA治疗，53例可评估患者中19例（36%）MRD清除，MRD清除患者的RFS优于MRD未清除患者，但OS无改善。
MRD指导治疗的主要局限在于缺少能够可靠清除MRD的药物，免疫治疗如来那度胺或纳武利尤单抗的作用有限。较有前景的治疗如靶向CD123的ADC SL-401（tagraxofusp）、CD123-CD3 BiTE XmAb14045（vibecotamab）、CAR-T细胞、NK细胞和疫苗治疗都在探索中。
Bazinet A, Kantarjian HM. Moving toward individualized target-based therapies in acute myeloid leukemia. Ann Oncol. 2023;349(2):141-151. doi:10.1016/j.annonc.2022.11.004
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