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【中国之声】聚焦邱录贵教授团队开展的最新2期、单臂、开放标签研究，看PI3Kδ抑制剂林普利塞如何精准靶向R/R FL！

2023年02月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在B细胞淋巴瘤中，研究已证实PI3K/AKT通路高度活跃抑制PI3Kδ可降低肿瘤微环境中恶性B细胞白血病和淋巴瘤细胞的增殖、迁移和存活。新型口服PI3Kδ抑制剂林普利塞（linperlisib）治疗滤泡性淋巴瘤（FL）在临床研究中展现出很有前景的临床疗效。

近期，中国医学科学院血液病医院邱录贵教授团队开展了一项2期研究，旨在评估林普利塞治疗重度经治的复发或难治性（R/R） FL患者的疗效和安全性，并将研究结果发表于Clinical Cancer Research杂志。【血液肿瘤资讯】特进行整理，以飨读者。

研究设计

该研究是一项2期、单臂、开放标签、多中心研究，于2019年4月至2020年9月在全国25家中心纳入84例FL患者。入组标准为：年龄>18岁、组织学证实为R/R FL（1-3a级）、既往接受≥2线全身治疗后疾病进展（PD）。入组的84例FL患者接受林普利塞（80mg qd，po，28天为1周期）治疗，直到PD或发生不可耐受的毒副作用。

该研究的主要终点是客观缓解率（ORR）、次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性情况。在114例筛查的R/R FL患者中，84例纳入了全分析集（FAS）。

研究结果

患者情况

FAS人群（84例患者）的患者人口统计数据和基线特征如表1所示：患者的中位年龄为51岁；大多数为男性患者（54例，64.3%）。基线时多数患者的东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0-1分（0 vs 1 vs 2分占比分别为53.6% vs 44.0% vs 2.4%）；37例（44.0%）患者伴结外受累，其中25例为骨髓受累；多数患者的 Ann Arbor 分期为III – IV期（79例，94.0%）；FL的中位病程为2.7年。全部患者既往均接受化学免疫疗法，此外，15例患者接受放疗，7例患者接受肿瘤切除术；患者既往治疗线数为4（2 - 18）。基线时，39/84例患者（46.4%）为复发性疾病，14/84例（16.7%）患者为难治性疾病（对治疗无反应），31/84例（36.9%）同时为复发和难治性疾病。

表1.患者基线特征和疾病史（FAS）

疗效结果

截至2021年9月30日，所有患者均有机会接受≥12个月的随访，本研究的中位随访时间为16.7个月（范围：0.9~29.3）。67例患者获得缓解，根据IRC评估，ORR为79.8%（95% CI：69.6~87.8)。在ORR ≤ 40%的原假设下，该研究结果满足了主要终点（P < 0.001），具有统计学意义。13例（15.5%）患者实现完全缓解（CR），54例（64.3%）患者实现部分缓解（PR），11例（13.1%）患者实现疾病稳定（SD），3例（3.6%）患者实现PD（表2，图1）。

表2.IRC评估的缓解结果

图1. R/R FL患者经林普利塞治疗后的自基线变化和最佳应答率

中位至缓解时间（TTR）为1.9个月（范围：1.6~ 22.1），与开始林普利塞治疗后第一次影像学评估的时间相对应（表2）。共有61/84例（72.6%）对林普利塞治疗有应答的患者至少随访了12个月，51/84例（60.7%）患者接受了≥12个月的研究治疗（图2）。对于所有最少随访时间为12个月的患者，6个月时的PFS率为78.7%（95% CI：67.5~86.3）， 12个月时的PFS率为53.1%（95% CI：40.3~64.3），其中27例实现CR和PR患者的PFS均超过1年（表2，图2）。

图2. 治疗持续时间的游泳图

中位DOR为12.3个月（95% CI：9.3~15.9）（表2，图3）。

图3.R/R FL患者经林普利塞治疗后的DOR

中位PFS为13.4个月（95% CI：11.1~16.7）（图4）。

图4.R/R FL患者经林普利塞治疗后的PFS

最初确定OS的数据截止日期为2021年9月30日，随后进一步的OS随访数据（数据截止日期为2022年11月25日）显示，6个月、12个月、24个月和36个月的OS率分别为97.6%（95% CI：90.6~99.4）、91.4%（95% CI：82.7~95.8）、80.2%（95% CI：69.6~87.4）和74.5%（95% CI：63.3~82.8）。中位OS未达到，且超过42个月（表2，图5）。

图5.R/R FL患者经林普利塞治疗后的OS

对于以POD24指标为代表的高侵袭性疾病患者，经IRC评估确认的亚组分析显示，POD24患者与非POD24患者的ORR （77.1% vs 87.0%， P = 0.314）、中位DOR（13.0 vs 12.3个月，P = 0.668）和中位PFS（13.7 vs 11.5个月，P = 0.433）无统计学差异（图6）。

图6. 通过IRC评估FL患者的人口统计学和基线标准，对ORR、DOR和PFS进行亚组分析

安全性结局

实验室检查异常中最常见的任何级别治疗相关AE（TRAE）为中性粒细胞减少症（46.4%）、高甘油三酯血症（23.8%）和谷丙转氨酶增高（22.6%）。最常见（> 3%）的实验室检查异常的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（15.5%）、淋巴细胞计数下降（4.8%）、白细胞计数下降（4.8%）、脂肪酶升高（3.6%）、血小板计数下降（3.6%）、高甘油三酯血症（3.6%）（表3）。

除实验室检查结果外，最常见的任何级别TRAE分别是感染性肺炎（20.2%）、腹泻（15.5%）、体重减轻（11.9%）、皮疹（11.9%）、上呼吸道感染（10.7%）和间质性肺病（4.8%）。

表3.任何级别TRAE或≥3级TRAE

研究结论

综上所述，林普利塞治疗既往接受过≥2次既往系统治疗的R/R FL患者表现出令人信服的临床疗效和可控制的安全性，是既往接受过≥2次系统治疗的R/R FL患者的有价值的治疗方式。

参考文献

Tingyu Wang, et al. The oral PI3Kδ inhibitor linperlisib for the treatment of relapsed and / or refractory follicular lymphoma: A phase 2, single - arm, open - label clinical trial. Clin Cancer Res. 2023 Feb 3; CCR–22-2939

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna