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【病例解析】多发性骨髓瘤患者发生进行性多灶性脑白质病

2023年02月08日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

进行性多灶性脑白质病 (PML) 是一种罕见且通常致命的中枢神经系统脱髓鞘疾病，由 JC 病毒在免疫抑制（如 HIV、恶性肿瘤和某些免疫调节药物）的情况下重新激活引起。PML 在多发性骨髓瘤患者中的报道很少，并且其在该人群中的表现特征和自然病程尚不为人所知。我们描述了 2013 年至 2022 年间在我们机构治疗的多发性骨髓瘤患者中的 6 例 PML，其中两例是在接受最近开发的 BCMA 定向免疫疗法治疗时或治疗后不久发生的。

PML的临床和MR表现、诊断标准与治疗

进行性多灶性脑白质病（PML）是罕见的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病，可能与人类多瘤病毒（JCV）机会性感染有关。JCV感染常发生在儿童时期，免疫抑制情况下重新激活，优先感染寡突胶质细胞，影像学表现为特征性脱髓鞘和白质改变。多数PML与受损的细胞介导免疫相关，包括未控制的HIV感染、癌症、免疫调节剂和器官移植。

经典PML的临床表现变化较大，与受累大脑区域相关。症状包括感觉运动障碍、视觉改变、平衡和协调障碍或言语改变，局限于脊髓的改变少见。PML的典型MR表现包括T2加权像皮质下白质的高信号病变，通常无水肿、肿块效应或强化（高达15%HIV相关病例有强化）。免疫重建时可发生炎性PML（PML-IRIS），与经典PML不同，白质病变更可能发生强化，伴随已有神经症状短暂加重，通常发生于开始抗逆转录病毒治疗（ART）后。

2013年，美国神经病学学会（AAN）制定了PML确诊标准：相应的临床症状、典型MR表现、脑脊液（CSF）JCV PCR检测阳性；或样本JCV PCR检测阳性，组织病理学和免疫组化有经典表现，经脑活检诊断PML。PML（较大）可能标准：JCV阳性，且与之相应的临床症状或MR表现。PML（较小）可能标准：相应的临床症状或MR表现，但CSF的JCV检测阴性或未知，并排除了其他病因。

目前PML尚无有效治疗方法，建议如有可能应恢复宿主免疫，如治疗HIV或减少免疫抑制。缺少针对JCV的药物，但有相关药物在研中，如治疗疟疾的甲氟喹体外实验具有抗JCV活性，但小型研究中不能降低CSF的JCV DNA。5-羟色胺拮抗剂米氮平可能抑制JCV进入寡突胶质细胞，病例研究显示对HIV患者的临床有改善，但这些患者同时接受了ART治疗。有人认为，帕博利珠单抗等免疫治疗可能刺激抗病毒免疫反应。小型队列研究显示，可稳定部分患者的临床症状，降低CSF的JCV载量。免疫调节治疗的疗效尚未得到充分证实，PML预后仍很差，最近研究显示，未感染HIV的患者诊断后的中位生存仅101天。

MM的PML实战病例

多发性骨髓瘤（MM）患者的PML发生率、临床特征和风险因素尚未确定。最近有综述报告了16例MM的PML，诊断于1965年至2020年期间，符合AAN标准，多诊断于2016年后。中位诊断年龄63岁，从MM诊断到PML诊断的中位时间30个月，既往中位治疗线数2。完全缓解或部分缓解MM患者罹患PML的数量与疾病进展MM患者罹患PML的数量几乎相等

以下6例MM患者的PML来自2013年至2022年期间的单中心病例，旨在提高医生对现代治疗背景下MM 患者PML临床特征的认识。

病例1

76岁女性，kappa轻链MM，接受环磷酰胺+卡非佐米+地塞米松治疗。因构音障碍加重、右手无力和间断性视力改变2个月就诊。最初将上述表现归因于既往缺血性中风症状复发，出院后口齿不清、视力障碍和右手无力加重。头MR示与既往梗死区域相对应的左额叶软化，脑室周围和皮质下白质散在FLAIR高信号病变，间隔增加，最突出的是左额顶区。腰穿检查无感染、炎症或出血迹象。细胞学和流式细胞学检查未提示恶性疾病。副肿瘤抗体阴性。CSF的JCV PCR检测阳性。出院后，停止MM治疗。随后几周内，构音障碍和右手无力加重。开始甲氟喹250mg 3次/周，米氮平25mg/天治疗，因尿潴留停用米氮平。随后帕博利珠单抗2mg/kg治疗，计划每4周1次。随后几周症状继续加重，进行性构音障碍、虚弱和吞咽困难，导致所有经口摄入均无法进行。后选择临终关怀，去世。

病例2

66岁男性，IgG lambda轻链MM，接受环磷酰胺+卡非佐米+地塞米松治疗，拟参加CAR-T研究。第2周期治疗后，因健忘和性格变化数周入院。头CT示右额叶和顶叶密度减低区和水肿，随后头MR示皮质下白质弥散受限，右侧大于左侧。腰穿无感染、炎症或出血迹象，细胞学检测发现浆细胞，但流式细胞学检测MM细胞阴性。JCV PCR检测阳性。给予米氮平25mg/天，甲氟喹250mg 3次/周治疗，患者嗜睡和吞咽困难进行性加重，后死亡。

病例3

59岁男性，kappa轻链MM，正在接受第3周期治疗（地塞米松+阿霉素+环磷酰胺），拟行挽救性自体干细胞移植。3周前开始出现口齿不清、用词困难、右侧无力和平衡障碍。头MR示近左侧脑室皮层下白质束和右半小脑T2-FLAIR高信号，病变无强化。患者的平衡、言语和虚弱症状进行性加重。腰穿无感染迹象，CSF为血性，可能为操作损伤所致。细胞学示有极少浆细胞，考虑外周血污染所致。未行流式细胞学检测。JCV PCR检测阳性。开始米氮平治疗，持续输注IL-2以增加CD4+细胞计数促进免疫重建，出院3周后CD4+细胞从52/μl增加到150/μl。PML诊断后，未再接受任何MM治疗，但患者的神经认知能力仍进行性下降，几个月后去世。

病例4

50岁男性，lambda轻链MM，正在接受研究性抗CD3/BCMA双特异性抗体治疗。因左手麻木1周就诊，1周后左臂完全麻木、握力受损、步态不稳、口齿不清、无法完全咀嚼食物。头CT示额叶多处白质密度减低。头MR示双侧大脑多发病变，边缘不完全强化，倾向于脱髓鞘改变。HIV、隐球菌和弓形虫病血清检测均为阴性。腰穿无感染、炎症或出血迹象。细胞学和流式细胞学检测浆细胞均为阴性。JCV PCR检测阳性。开始帕博利珠单抗2mg/kg治疗，但神经症状急剧加重。复查头MR示脑白质病变范围增加，胼胝体出现新病变。其后又出现吸入性肺炎和进行性脑病，并发呼吸衰竭需气管切开，吞咽困难需经皮胃造口，肺栓塞，反复肺炎，心衰伴射血分数降低。此期间又给予2次帕博利珠单抗治疗，未再进行任何MM治疗。神经认知能力持续下降，不久因小脑急性出血死亡。该病例曾在其参与的临床研究中报道过。

病例5

71岁男性，kappa轻链MM，正在接受维莫非尼单药治疗BRAF V600E突变多次复发MM。健忘加重1个月，近2天出现思维混乱和用词困难。住院期间代谢检查、维生素B12和TSH均正常。ECG无明显异常。头颈MR示左额放射冠亚急性缺血改变，右侧鼻咽肿块（基底样鳞状细胞癌）。住院期间症状基本恢复，但未明确症状的确切病因。出院后患者因鼻咽肿块进行了放疗，此期间维莫非尼暂停。约1个月后患者出现定向障碍、失语、情感改变、无法辨认家庭成员。头MR示左额叶深部白质增大的T2高信号区域，未强化，高度怀疑PML。由于临床和影像学结果高度怀疑PML，未进行腰穿确认。患者出院，很快去世。

病例6

68岁女性，IgG lambda轻链MM。卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松四线治疗时，患者出现急性视力模糊和头痛，经头MR和腰穿诊断为MM CNS复发。后续几年患者接受了系列腰穿，鞘内化疗，视神经放疗，以及针对MM的多线治疗，CSF间断有低水平MM的证据。患者接受了T细胞单采，氟达拉滨+环磷酰胺去淋巴细胞治疗后，输注抗BCMA CAR-T细胞idecabtagene vicleucel。输注后发生1级细胞因子释放综合征和新的神经缺陷，包括全身无力、书写改变和用词困难。由于担心免疫效应细胞相关脑病综合征（ICANS），给予1疗程地塞米松治疗，病情改善。但后续出现持续步态不稳，需要助行器辅助行走，双下肢麻木。头脊髓MR示2个新发T2高信号区域，弥散异常，可能为亚急性缺血性梗死所致。患者症状进行性加重，包括平衡障碍、步态不稳、失语和用词困难。复查头MR示既往已有的T2-FLAIR高信号病变的间隔增加，伴顶叶、内囊、后脑室周围区域和双侧小脑白质强化。HIV、隐球菌和梅毒血清检测均阴性。腰穿无感染、炎症或出血迹象。细胞学和流式细胞学均阴性。JCV PCR阴性。顶叶病变活检示淋巴组织细胞炎症和脱髓鞘特征。寡突胶质细胞有核包含体，SV-40（JC）病毒免疫标记物阳性，确诊PML。由于MR有强化，CAR-T细胞输注后白细胞总数呈增加趋势，提示免疫重建，因此考虑诊断为PML-IRIS。给予3天大剂量甲基强的松龙治疗。本文撰写时患者正在强的松减量，并已接受1次帕博利珠单抗治疗。症状已稳定，但无改善。

研究讨论

1. 现代MM治疗可能增加PML风险

PML是进行性CNS脱髓鞘疾病，与免疫抑制相关。细胞介导免疫对控制JCV增殖很重要，JCV特异性细胞毒T细胞与PML早期控制相关。MM患者由于疾病本身和治疗，体液免疫和T细胞免疫均受损，PML风险增加。现代MM治疗持时长，且多采用含有对淋巴细胞有毒性的药物的多药方案，导致累积免疫抑制。本病例系列中，5例患者正在接受或最近接受了治疗，表现为PML诊断时较低的CD4+细胞数和免疫球蛋白。注意卡非佐米说明书中列举了PML风险。

２. 已有抗BCMA治疗后发生PML的报道

与既往MM PML报道不同的是，本文还报告了抗BCMA治疗期间或治疗后不久发生的PML，1例抗CD3/BCMA双特异性抗体teclistamab治疗时发生PML，1例氟达拉滨+环磷酰胺去淋巴细胞治疗和idecabtagene vicleucel输注后发生PML

Teclistamab的2期研究中，3-4级感染常见，6/165例发生卡氏肺孢子虫肺炎。Idecabtagene vicleucel的2期研究中，22%患者发生3-4级感染。目前尚不确定抗BCMA免疫治疗后的机会性感染是反映了治疗的免疫抑制作用，还是进展期复发/难治MM的免疫功能受损。

3.现阶段PML预后很差

本病例系列中，PML预后很差，只有1例患者幸免于PML并发症，停用MM治疗并针对PML进行治疗，不能缓解PML症状。目前证据不支持任何PML治疗，但帕博利珠单抗在现有选项中最具竞争力。除了尽量减少免疫抑制外，目前尚无措施可有效预防PML。尽管PML在MM患者中非常罕见，但随着MM治疗的不断增强，PML和其他感染发生率可能会增加，需要更多预防感染的前瞻性研究。

参考文献

Hoeynck BW, Cohen AD, Stadtmauer EA, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2023;110(3):322-329. doi:10.1111/ejh.13909

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

2023年02月08日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

发生进行性多灶性脑白

2023年02月08日

苗福豪

临沂市人民医院 | 肝胆胰外科

感谢分享，受益匪浅

2023年02月08日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

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