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【NEJM】ALPINE研究最终分析数据更新

2023年02月08日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

治疗药物的进展已经改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的管理和预后。下文这项3期头对头随机研究的最终分析显示，泽布替尼治疗复发难治（R/R）CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的无进展生存（PFS）优于伊布替尼，结合中期分析显示的更优的总缓解率，结论是R/R CLL/SLL患者泽布替尼治疗疗效优于伊布替尼（所有主要亚组），且无新的安全性事件，停药率和心脏事件/死亡更少。

研究背景

第一代BTK抑制剂伊布替尼是CLL的一线和后线标准治疗，但副作用限制了其应用，特别是房颤、高血压和出血风险增加。第二代BTK抑制剂泽布替尼的设计初衷是BTK占有的特异性优于伊布替尼以避免脱靶副作用，主要基于假设：疗效源于靶组织中BTK完全而持续的占有。泽布替尼具有更强的激酶选择性，治疗期间的暴露始终高于最大抑制浓度的一半。泽布替尼（320mg 1次/日或160mg 2次/日）能完全占有外周血单个核细胞的BTK，淋巴结的中位占有率100%（2次/日）和94%（1次/日）。因此2期和3期临床研究的推荐剂量为泽布替尼160mg 2次/日，以最大限度抑制靶组织的BTK。

研究方法

至少接受过一种治疗的R/R CLL/SLL患者，1:1随机接受泽布替尼或伊布替尼治疗直到疾病进展或发生不可接受毒性。最终分析使用层级检测，评估PFS（关键次要终点）以明确泽布替尼是否非劣效于伊布替尼。非劣效性成立情况下，如双侧P值<0.05，则进一步评估泽布替尼是否优于伊布替尼。

研究结果

共652例患者，泽布替尼组和伊布替尼组分别为327和325例，中位随访29.6个月。研究者评估的泽布替尼组PFS优于伊布替尼组（疾病进展或死亡风险比0.65，95%CI 0.49~0.86，P=0.002），与独立委员会评估结果相似。研究者评估的泽布替尼组24个月PFS率78.4%，伊布替尼组65.9%（图1）。17p缺失、TP53突变或二者兼有患者中，泽布替尼组的PFS优于伊布替尼组（疾病进展或死亡风险比0.53，95% CI 0.31~0.88），其他主要亚组的PFS亦均是泽布替尼组更优。泽布替尼组的总缓解率高于伊布替尼组，安全性更优，导致停药的不良事件更少，心脏事件更少，包括导致停药或死亡的心脏事件更少。

图1 研究者评估的PFS和总生存

研究讨论

1. 疗效总结

中位随访29.6个月，最终分析显示，泽布替尼组的PFS优于伊布替尼组，且所有主要亚组都有获益，包括17p缺失、TP53突变或二者兼有的高危人群。此外泽布替尼组的总缓解率优于伊布替尼组，≥淋巴细胞增多的部分缓解率更高。

2.本研究中伊布替尼组结果与既往一致，具有代表性

本研究中伊布替尼组的PFS与既往研究基本一致。3期RESONATE研究比较了伊布替尼与奥法木单抗的疗效和安全性，伊布替尼组的18个月PFS率76%，与ALPINE研究的75%相似，因此伊布替尼获批治疗R/R CLL。RESONATE研究中患者接受过的治疗更多，染色体17p缺失者更多，本研究人群来自多国，更多元化。1b-2期PCYC-1102研究中伊布替尼的疗效高于ALPINE研究结果，但PCYC-1102研究是在高度专业的CLL中心进行，本研究中伊布替尼疗效与多人群研究中的疗效相似，表明本研究结果接近于真实世界。

3.包括高危亚组在内的R/R CLL泽布替尼疗效更优及原因

ELEVATE-RR研究纳入的是R/R CLL伴17p缺失、11q缺失或二者兼有，头对头比较acalabrutinib和伊布替尼，结果acalabrutinib并不优于伊布替尼，中位随访40.9个月，二组的中位PFS均为38.4个月。虽然ELEVATE-RR（仅为高危）和ALPINE（不论基因结果）的研究人群不同，但本研究中泽布替尼组的PFS优于伊布替尼组，17p缺失、TP53突变或二者兼有的高危亚组患者亦是泽布替尼治疗获益优于伊布替尼治疗，ELEVATE-RR研究则未显示获益。

BTK抑制剂单药治疗CLL为持续治疗，因此治疗结果依赖于靶组织中BTK是否完全持续占有，长期治疗且无不可接受毒性，停药率低。已证明泽布替尼在外周血单个核细胞和淋巴结中均为高（>90%）且稳定的BTK占有，优于伊布替尼，这可能是其疗效更优的原因。与伊布替尼相比，整个治疗期间泽布替尼都可保持充分的药物水平以抑制新合成的BTK。伊布替尼与高停药率相关，这可能影响了缓解的持续性。CLL患者停用伊布替尼的常见原因是不良事件，发生率16%~23%。ALPINE研究中任何原因所致泽布替尼停药率均低于伊布替尼，包括不良事件和疾病进展所致停药。

4.总体安全性更优

伊布替尼与心脏副作用有关。各临床研究中总计4896例伊布替尼治疗患者，1%因心脏疾病或猝死而死亡，无论既往是否有高血压或心脏疾病均可发生。本研究中，泽布替尼组因心脏疾病而停药患者（1例）少于伊布替尼组（14例），无患者死于心脏疾病，伊布替尼组有6例致死性心脏疾病。中期分析报告，泽布替尼组房颤发生率明显低于伊布替尼组，最终分析结果相似，与3期ASPEN 研究结果一致。假说认为，伊布替尼非靶抑制C端Src激酶（CSK）导致房颤和心脏损伤，泽布替尼对CSK的抑制作用弱于伊布替尼。伊布替尼还可抑制HER2，导致心肌细胞功能障碍，降低心脏收缩效率。

泽布替尼组的中性粒细胞减少发生率高于伊布替尼组，但并未转化为更高的感染发生率。二组高血压发生率相似。

5.总生存仍需更长随访

随访29.6个月，二组总生存无差异（死亡风险比0.76，95% CI 0.51~1.11），应更长时间随访以明确有无差异。

参考文献

Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023;388(4):319-332. doi:10.1056/NEJMoa2211582

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna