中性粒细胞减少伴发热（Febrile Neutropenia，FN）是癌症治疗最常见的并发症之一。儿童FN的管理在各个医疗中心之间及其中心内部仍旧存在差异，而通过实施临床实践指南（CPG）可以减少这种差异。2012年，国际儿童发热和中性粒细胞减少指南专家组发布了儿童肿瘤和造血干细胞移植（HSCT）后中心粒细胞减少伴发热管理的临床实践指南，并于2017年更新。近日，该专家组对此指南进行了第二次更新，并已在线发表于美国临床肿瘤学会官方杂志Journal of Clinical Oncology。【血液肿瘤资讯】现将关键部分整理如下，供大家学习参考。
A部分：FN的初始管理
初始管理：风险分层
A1. 采用经过验证的风险分层策略，并将其纳入常规临床管理（强推荐，低质量证据）。
在2017年CPG中，该建议基于一项对风险分层方案的系统综述（systematic review），确定了已在儿科人群中验证的多项规则。没有发现新的评估风险分层的随机对照试验（RCT），因此，2017年的建议未发生变化。
初始管理：评估
A2. 在FN发病时，从中心静脉导管的所有管腔中获取血培养（强推荐，低质量证据）。
A3. 考虑在进行中心静脉导管培养的同时进行外周血培养（有条件推荐，中等质量证据）。
A4. 在可以获得干净的尿液中游标本时，考虑对患者进行尿液分析和尿液培养（有条件推荐，低质量证据）。
A5. 仅对有呼吸系统体征或症状的患者进行胸片检查（强推荐，中等质量证据）。
既往关于中心静脉导管培养和外周血培养的建议来自于一项评估外周血培养对菌血症检测的系统综述。之所以有条件推荐在进行中心静脉导管培养的同时进行外周血培养，是因为外周血培养可以发现中心静脉导管培养所遗漏的菌血症。更具体地说，当中心静脉导管培养为阴性时，仅通过外周血培养检测出的真正菌血症率可达12% (95% CI，8~17)。然而，这只是一项有条件推荐，而非强推荐，因为目前对于菌血症检测率增加的背后影响是未知的，且外周血培养与疼痛和皮肤污染物隔离有关。
之前的建议是考虑对年龄足够大的患儿进行尿分析和尿培养，以便随时获取干净的尿液中游标本，该建议是基于一项系统性综述，发现尿路感染通常是无症状的。然而，这也是一项有条件推荐，因为未能识别的尿路感染可能不会影响临床结果，经验性治疗方案可能对未识别的感染提供足够的治疗。重要的是，不要为了获得尿液样本而推迟经验性抗菌治疗。
最后仅对呼吸系统症状患者进行胸片检查的强推荐也是基于一项系统性综述，其表明没有呼吸系统体征或症状的肺部感染非常罕见。且无症状患者不做胸片检查与未发现的肺炎相关的不良后果没有关系。
没有发现新的评估儿童FN发病情况的RCT，因此，2017年的建议没有变化。
表1. 2017年版指南的整体总结和变化
初始管理：治疗
A6. 高风险FN
A6a. 使用抗假β-内酰胺类药物、第四代头孢菌素或碳青霉烯类药物作为儿童高风险FN患者的经验性抗菌治疗（强推荐，高质量证据）。
A6b. 对于临床不稳定的患者，当怀疑有耐药感染时，或耐药病原体发生率高时，保留添加第二种抗革兰氏阴性菌药物或糖肽（强推荐，中等质量证据）。
应根据当地流行病学特征和患者的抗生素耐药史来指导经验性抗菌治疗的选择。更新后的系统综述比较了含氨基糖苷的联合疗法与单药治疗，确定了三项新的研究，共纳入了12项RCT，为这一建议提供了参考（表2）。表3显示，修改后的系统综述结果未能显示经验性抗菌治疗失败、感染相关死亡率、总死亡率、发烧天数或抗菌治疗天数的统计学显著差异。因此，2017年更新的指南中关于使用单药治疗进行经验性抗菌治疗的建议得到了确认。
就具体的单药治疗方案选择而言，没有额外的研究对抗假单胞菌青霉素单药治疗与第四代头孢菌素单药治疗进行了比较。然而，由于纳入了两项新的RCT，更新后的系统综述能够比较碳青霉烯类单药治疗与抗假单胞菌青霉素单药治疗（表2）。 在经验性治疗失败或经验性抗菌治疗天数方面，没有显示出统计学上的显著差异（表3）。因此，医疗机构可以根据当地的药敏模式、费用和药物供应情况，选择抗假β-双内酰胺类药物、第四代头孢菌素或抗假单胞菌碳青霉烯类药物作为经验性治疗。如果可能，碳青霉烯类药物应该留给临床上不稳定的患者。
表2. 纳入随机对照试验的特征
表3. 不同策略的比较以及2023年CPG与2017年CPG是否进行了综合修订
A7. 低风险FN
A7a. 如果基础设施到位能确保患者得到仔细监测和随访，可考虑进行初始管理或降级为门诊管理（有条件推荐，中等质量的证据）。
A7b. 如果患者能够可靠地耐受这种给药途径，则考虑口服抗菌治疗的管理（有条件推荐，中度平等证据）。
在考虑低风险FN患者的替代治疗方法时，更新的系统综述确定了一项比较住院患者和门诊患者管理的额外研究（表2）。修订后的综述究纳入了5项RCT，显示在经验性治疗失败、感染相关死亡率、总死亡率、发热天数或经验性抗菌治疗天数方面无统计学显著差异（表3）。不出意料的是，与门诊管理相关的住院天数减少了3.85天（P<0.001）。因此，2017年的有条件推荐得到了确认，即考虑对那些低风险患者建立了特定的门诊计划的医疗中心可进行门诊管理。除了低风险患者外，适合门诊管理的患者特征包括需要持续性治疗和具有能联系临床团队并在病情恶化的情况下返回医院的能力。监测低风险FN门诊患者的理想频率和方法仍不确定，但现场访视与远程随访评估相结合可能是可行和可接受的。
之前有条件推荐对能够可靠地耐受这种给药途径的患者考虑口服经验性抗菌治疗，是基于口服和静脉注射治疗之间在治疗失败和发热天数方面没有统计学上显著差异的研究证据，且随机分配接受口服治疗的患者中死亡率为零。但值得注意的是，这是一项有条件推荐，因为与静脉注射治疗相比，口服治疗的门诊患者再入院风险增加。更新的系统综述没有发现比较静脉注射与口服经验性抗真菌治疗的新RCT，因此，2017年的建议没有变化。当计划采用口服门诊治疗时，必须确保患者能够迅速从药房或医疗计划中获得口服抗菌治疗，如果存在治疗延迟的可能性或对口服治疗依从性的担忧，应进行静脉注射治疗。
B部分：FN的持续管理，不包括经验性抗真菌治疗
持续管理：修改治疗方案
B1. 对于对初始经验性抗菌治疗有反应的患者，如果没有特定的微生物学指征来指导是否继续联合治疗，则在24~72小时后停止革兰氏阴性感染或经验性糖肽（如果已开始）的双重覆盖（强推荐，中等质量的证据）。
B2. 对于临床稳定的患者，不要仅根据持续发热而扩大初始经验性抗菌治疗方案（强推荐，低质量证据）。
B3. 对于临床上不稳定的持续发热患者，应将初始经验性抗菌方案升级为包括耐药的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和厌氧菌的方案（强推荐，证据质量非常低）。
在2017年的CPG中，早期停止联合治疗的理由是基于支持经验性抗菌治疗的初始单药治疗的数据。虽然是间接的，但这些数据也影响了不仅仅基于临床稳定患者的持续发热修改初始经验性抗菌方案的建议。对于临床上不稳定的患者，建议增加覆盖范围，以最大限度地提高在脓毒症或即将发生脓毒症的情况下提供有效抗菌治疗的可能性。没有发现新的RCT研究经验性抗菌治疗开始后的治疗方案，因此，2017年的建议没有变化。
持续管理：停止治疗
B4. 对于临床表现良好且至少24小时内无发热的高风险和低风险FN患者，如果48小时内的血液培养仍显示为阴性，且有证据表明骨髓恢复，则停止经验性抗菌治疗（强推荐，低质量证据）。
B5. 对于临床表现良好且至少24小时内无发热的低风险FN患者，如果48小时血培养仍为阴性，尽管没有骨髓恢复的证据，则考虑停止经验性抗菌治疗（有条件推荐，中等质量证据）。
在2017年CPG中，强推荐在有骨髓恢复证据的情况下停止经验性抗菌治疗，这是基于一项系统综述，该综述表明这种方法的复发发热风险非常低。更新的系统综述确定了两项评估经验性抗菌治疗停药的新研究(数据补充)。一项研究纳入了一组无骨髓恢复的低风险FN患者，他们在24小时内无发热，并被随机分配接受停止抗菌治疗或继续口服阿莫西林-克拉维酸或左氧氟沙星。就治疗成功率而言，停止治疗并不劣于继续口服抗菌治疗。第二组纳入了高风险和低风险FN患者，他们有记录的呼吸道病毒感染，但没有细菌感染，并被随机分配在48小时后继续或停止抗菌治疗。无事件FN发生率没有显著差异。继续接受抗菌治疗的两例患者出现肺炎克雷伯菌血症，其中一名患者出现败血症。这两项研究与之前确定的两项随机对照试验一起评估时表明，尽管没有骨髓恢复的证据（数据补充），但如果最初的血培养在48小时内仍为阴性，则临床表现良好且24小时无发热的低风险FN患者可以停止经验性抗菌治疗。与2017年的指南不同的是，对于无骨髓恢复证据的低风险FN患者，考虑在48小时而非72小时内停药。骨髓恢复的明确证据仍然难以明确。
尽管有一项研究评估了有呼吸道病毒感染记录的高风险FN患者的早期停用抗菌治疗的情况，但专家组决定不推荐高风险患者的早期停药。这一决定是由于担心这样的建议可能会无意中促进对无症状患者进行呼吸道病毒检测，并认识到患者在急性感染缓解后仍可能对呼吸道病毒保持阳性。然而，对于高危FN患者停止早期经验性抗菌治疗的安全性仍未知（表4）。
表4. 已确定的知识差异
C部分：经验性抗真菌治疗
经验性抗真菌治疗：风险分层
C1. 侵袭性真菌病（IFD）高危患者包括那些急性髓系白血病、高危急性淋巴细胞白血病或复发性急性白血病患者；长期中性粒细胞减少症患者；接受高剂量类固醇的患者；以及那些在HCT后第一年接受allo-HCT，但没有T细胞重建的患者，或接受类固醇或多种免疫抑制剂以预防或治疗移植物宿主病的患者。不符合这些标准的患者被归类为IFD低风险患者(强推荐，低质量证据)。
之前的建议是基于一项探讨IFD风险因素的系统综述。未发现评估风险分层的新RCT，因此，2017年的建议保持不变。
经验性抗真菌治疗：评估
C2. IFD高危患者中指导经验性抗真菌治疗长期（≥96小时）FN的生物标志物:
C2a. 考虑不使用血清半乳甘露聚糖（有条件推荐，中等质量的证据）。
C2b. 不要使用b-D-葡聚糖（强推荐，低质量证据）。
C2c. 不要使用血液中的真菌聚合酶链反应检测（强推荐，中等证据）。
C3. 用于评估IFD高危患者的长期（≥96小时）FN的影像学检查:
C3a. 进行肺部计算机断层扫描（CT）（强推荐，低质量证据）。
C3b. 考虑腹部成像检查，如超声检查（有条件推荐，低质量证据）。
C3c. 对于没有确定症状或体征的患者，考虑不要进行常规鼻窦CT检查（有条件推荐，低质量证据）。
2017年的指南侧重于评估长期FN的生物标志物，这些建议来自于对IFD诊断试验的系统综述。反对常规使用血清半乳甘露聚糖的有条件推荐是基于其阳性预测值较差以及高阴性预测值对诊断IFD的有限效用。需要强调的是，这些建议适用于在接受放射学评估前出现FN延长的患者。在具有IFD特征性肺浸润的患者中，如致密的、边界清楚的病变、晕轮征、空气新月征、空腔或楔形节段性或大叶性实变，侵袭性曲霉病的高预检概率可能会增强血清半乳甘露聚糖检测的临床实用性。强烈建议不要在血液中进行常规b-D-葡聚糖和真菌聚合酶链检测，因为这些检测的阳性预测值非常低（分别为49%和17%），阴性预测值也不够高，不足以支持临床应用（分别为96%和95%）。
2017年的指南侧重于对长期FN的影像学评估，这些建议基于一项研究影像学检查的系统综述。强烈建议进行肺部CT检查，因为肺部是IFD最常见的部位，并且经常观察到特征性的放射学体征。该系统综述还发现腹部IFD可能与体征或症状无关，因此有条件地建议考虑腹部成像。超声检查可能是首选的方法，因为它不需要镇静剂，也不存在辐射暴露。反对常规鼻窦CT的有条件推荐是基于鼻窦成像异常的常见情况，并且异常情况通常不能区分真菌性和非真菌性鼻窦炎。
没有发现新的RCT对长期FN的生物标志物或影像评估进行了研究，因此，2017年的建议没有变化。
经验性抗真菌疗法：治疗
C4. 对广谱抗菌治疗长期（≥96小时）无反应的IFD高风险FN患者，除非选择预防性抗真菌治疗方法，否则应开始使用卡泊芬净或脂质体两性霉素B进行经验性抗真菌治疗（强推荐，高质量证据）。
C5. 对于未接受抗霉菌预防治疗且对广谱抗菌治疗长期（≥96小时）无反应的非HCT IFD高危患者，考虑预防性抗真菌治疗方法，推迟经验性抗真菌治疗，仅在评估提示或指示IFD时才开始抗真菌治疗（有条件推荐，中等质量证据）。
C6. 对于IFD低危患者，如果FN延长（≥96小时），可暂缓停止经验性抗真菌治疗（有条件推荐，低质量证据）。
之前强烈推荐开始使用卡泊芬净或两性霉素B脂质体进行经验性抗真菌治疗，这是基于三项RCT，研究结果显示卡泊芬净和两性霉素B脂质体具有相似的疗效，且两性霉素B脂质体的肾毒性低于常规两性霉素B。虽然卡泊芬净是RCT中色研究性药物，但其他棘白菌素如米卡芬净也可能适用。对IFD低风险患者停止经验性抗真菌治疗的有条件推荐是基于一项持续发热患者被随机分配接受经验性抗真菌治疗与不接受经验性抗真菌治疗的研究。经验性抗真菌治疗用药未发现与退热或IFD相关的益处。
一项新的RCT中，高风险和长期FN的患者随机接受预防性抗真菌治疗或经验性抗真菌治疗（数据补充）。对于被随机分配到预防性治疗组的患者，评估包括重复血培养、血清半乳甘露聚糖、胸部和鼻窦CT以及腹部超声的检查数据。抗真菌治疗仅用于有IFD证据的患者。预防性治疗减少了抗真菌治疗的平均持续时间（6天 vs. 11天；P<0.001），IFD的患病率没有显著差异（76人中有9人 vs. 73人中有9人；P=0.92）这项RCT是在2017年CPG公布之前设计的，其IFD评估策略与IFD评估建议C2和C3不同。鉴于这些建议来自于一个大型且系统的评估证据库，IFD评估应遵循建议C2和C3，即使选择预防性治疗的策略。
该小组认为预防性治疗的方法是合理的，尽管该试验的普遍性可能有限，因为它排除了接受HCT的患者和接受伏立康唑或泊沙康唑预防的患者。许多IFD高危患者目前接受抗霉菌预防治疗。如果接受抗真菌预防治疗的患者出现对广谱抗菌治疗无反应的长期FN，则不确定是否应修改抗真菌药物的覆盖范围，或者是否应考虑继续使用相同的抗真菌药物进行预防性或经验性治疗。如果在没有抗霉菌预防的情况下使用预防性治疗的方法，抗霉菌治疗应在出现提示性临床或放射学发现（如肺结节）时开始，而无需等待微生物学证实。
良好实践声明
良好实践声明：对于临床不稳定的发热患者，应尽快启动与FN CPG一致的经验性抗菌治疗。
有了这份新的良好实践声明，专家组认为迫切需要对脓毒症进行早期识别，并迅速给予经验性抗菌治疗，以提高侵袭性感染患者的存活率。
应尽快进行抗菌治疗，同时采取其他措施稳定患者的病情，理想情况下应在发病后1小时内进行。实施与CPG一致的经验性抗菌治疗对于确保对潜在病原体的适当微生物覆盖非常重要。
专家小组还审议了关于抗菌治疗时间的良好实践声明。对于临床表现良好的低风险FN患者，一些小组成员倾向于在中性粒细胞计数结果出来之前进行抗菌治疗。其他人则强调，抗菌治疗的给药与耐药性、费用和毒性有关，因此倾向于推迟进行抗菌治疗，直到获得中性粒细胞计数结果。但无论如何，还是鼓励医疗机构加快中性粒细胞计数结果的检出，以避免不必要的抗菌治疗。且这方面还需要进行更多的研究。
讨论
在此次2023年FN CPG更新中，对2017年CPG的修改包括两项有条件推荐，即在临床良好和无发热的低风险FN患者中，如果血液培养在48小时内仍为阴性，尽管没有骨髓恢复的证据，也应尽早停止经验性抗菌治疗，以及对未接受抗真菌预防的IFD高危患者进行预防性抗真菌治疗。该小组还创建了一个良好实践声明：临床不稳定的发热患者应尽快启动与FN CPG一致的经验性抗菌治疗。
该CPG直接建立在儿童肿瘤或HCT数据的基础上，因为在比较不同策略时，儿童患者在临床表现、药物可用性和耐受性以及风险效益方面可能与成人患者不同。还需要更多高质量的随机对照试验来更好地为儿童FN患者的临床管理提供信息。CPG的实施和采用仍然具有挑战性。在社区管理方案的基础上，通过创建和调整特定机构的管理路径，可以改善实施情况。总之，这个2023年的CPG更新了在最近发表的试验基础上进行的重要修改。未来的工作应侧重于解决知识差距，改善FN CPG的实施，并衡量CPG持续应用的结果。
Thomas Lehrnbecher, Paula D. Robinson, MD, Roland A. Ammann, et al; Guideline for the Management of Fever
and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update; Journal of Clinical Oncology. doi: 10.1200/JCO.2012.42.7161.
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