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【Lancet Haematol】Emicizumab治疗中度或轻度血友病A患者的一项多中心、开放标签、单臂、3期研究（HAVEN 6）

2023年02月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

血友病A是一种遗传性出血疾病，其特征是凝血因子VIII （FVIII）活性不足导致凝血酶生成受损。血友病A管理指南建议对重型血友病A患者或有严重出血表型的非重型血友病A患者采取预防出血和关节损伤的预防措施。但当前非重型血友病A患者预防治疗的数据有限。
近期，Lancet Haematol杂志发表了一项3期研究（HAVEN 6），对emicizumab预防治疗无FVIII抑制剂的非重型血友病A患者的安全性和疗效进行了评估。结果表明， emicizumab治疗非重型血友病A患者（无FVIII抑制剂，需要预防治疗）兼顾疗效和良好的安全性。同期社论肯定了HAVEN 6研究的重要意义：emicizumab预防治疗非重型血友病A患者的疗效和安全性情况良好；但暂时无法确认emicizumab与FVIII抑制的疗效剂孰优孰劣。基于皮下注射的给药方式，emicizumab使用更加方便。

研究设计

HAVEN 6研究是一项多中心、开放标签、单臂、3期研究，在欧洲、北美和南非的22家专科诊所和医院进行。纳入任何年龄段，体重≥3公斤，经治疗医生评估为无FVIII抑制剂且需要预防治疗的中度（FVIII活性 ≥ 1%~≤5%）或轻度（FVIII > 5%~< 40%) 血友病A患者。受试者接受皮下emicizumab（3mg / kg，每周一次，持续4周），序贯受试者选择的维持治疗剂量：1.5 mg / kg（每周一次）；3mg / kg（每2周1次）；或6mg / kg（每4周1次）。

该研究的主要目的是安全性。安全性终点包括不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和特殊关注的AE（包括血栓栓塞事件和血栓性微血管病变）。该研究的主要疗效终点是治疗出血的年化出血率。

研究结果

患者基线特征

该研究于2020年2月10日至2021年8月31日间进行患者招募，但由于2020年3月至2020年6月间SARS-CoV-2盛行，招募曾中断。至招募截止日（2021年10月30日）共招募到73例患者，除1例患者外，其余72例患者完成治疗并纳入分析。

51/72例（71%）患者为中度血友病A（包含1例女性患者）；21/72例（29%）患者为轻度血友病A（包含2例女性患者）。患者的中位年龄为23.5岁（IQR 12.0~36.0；范围 2~71岁）。基线时，24例（33%）受试者有靶关节，37例（51%）受试者接受FVIII预防治疗（表1）。

表1.患者基线特征

安全性情况

60/72例（83%）经治患者共报告248例AE。最常见的AE是头痛（12例，17%）、输注部位反应（12例，17%）、关节痛（11例，15%）。15例（21%）患者报告≥1例与emicizumab治疗相关的AE；全部输注部位反应均认为与治疗相关。8/72例（11%）患者共报告了10例SAE，均与emicizumab无关。4/72例（6%）患者报告了≥3级AE。未发生死亡或血栓性微血管病变。1例受试者发生1级血栓性痔疮（归类为血栓栓塞事件），但与emicizumab无关（表2）。

表2.安全性汇总

出血及年化出血率

中位随访55.6周后，基于模型的年化出血率分别为：治疗性出血为0.9（95% CI：0.55~0.52)；治疗性关节出血为0.2（0.09~0.57）；治疗性自发性出血为0.2（0.11~0.33）；治疗性靶关节出血为1.0（0.03~ 0.40），所有出血为2（1.67~3.12）。治疗出血的年平均出血率为0.0（0.00~0.98），所有出血的年平均出血率为1.0（0.00~ 3.11）。48/72例（67%）患者未出现治疗出血，24/72例（33%）患者在整个观察期内无出血（表3）。

表3.疗效汇总

此外，该研究还分析了不同给药方案下的emicizumab药代动力学（PK）（图1）。

图1. 不同给药方案下，emicizumab的PK

研究结论

HAVEN 6研究的结果证实，使用emicizumab治疗无FVIII抑制剂的非重型血友病患者A患者，随访超过1年时，未发生新的安全信号；并观察到具有实质性和临床意义的出血控制；以及其他患者相关终点的获益（包括治疗偏好）。

HAVEN 6研究的结果与既往HAVEN研究报告的结果相一致，表明emicizumab的疗效和良好的安全性与疾病严重程度、既往治疗或给药方案无关。因此，emicizumab是无FVIII抑制剂的非重型血友病A患者的一种有价值的治疗选择。

社论

在过去的50年里，通过一系列渐进的步骤（包括引入血浆来源的浓缩物及其病毒灭活；引入标准的重组产品，然后延长半衰期；以及使患者能够在家中自我注射并使用浓缩物预防治疗），血友病患者的治疗和前景已经发生了改变。通过良好的VIII因子或IX因子（FVIII / FIX）预防治疗，血友病患者的生活质量显著改善，预期寿命接近正常。自2018年以来，一种新的颠覆性技术（皮下注射抗体类药物，如emicizumab）对于治疗血友病A带来了重大影响。其中，Emicizumab是一种人源化双特异性抗体，连接激活的FIX和X因子，以恢复缺失的激活FVIII的功能。

HAVEN 1 - 4系列关键试验已经表明，每1 - 4周皮下注射emicizumab能够预防有或没有FVIII抑制剂的重型血友病A患者出血，疗效至少与既往标准预防治疗相当。虽然美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准emicizumab用于治疗所有重型血友病患者，但欧洲药品管理局（EMA）限制emicizumab用于治疗重型血友病（EMA的决定可能基于HAVEN 1 - 4研究仅在重型血友病A患者中进行）。因此需要在中度或轻度血友病A患者中进行HAVEN 6研究。

HAVEN 6研究是一项单臂、开放标签、非对照研究，结果显示，治疗出血的平均年出血率为0.9（95% CI 0.55~1·52），三分之二的受试者未发生治疗出血；未观察到新的不良事件。该研究的结果与在重型血友病患者中所观察到的结果相似。但由于该研究的进行方式，将emicizumab的数据与其他治疗方案进行比较时应谨慎；将emicizumab的数据外推于所有非重型血友病患者时也应谨慎。

鉴于emicizumab在重型血友病中已发表的疗效结果，HAVEN-6研究的结果并不会使血友病保健专业人员感到惊讶。HAVEN-6研究的结果表明，在非重型血友病A患者中，emicizumab可以有效且安全地实现预防治疗。从HAVEN-6研究的结果来看，尚不能得出使用emicizumab vs. 标准FVIII浓缩物预防治疗孰优孰劣的结论，但emicizumab可能更方便，因为emicizumab的给药方式是皮下给药。

参考文献

1. Claude Négrier, et al. Emicizumab in people with moderate or mild haemophilia A (HAVEN 6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 3 study. Lancet Haematol. 2023 Jan 27;S2352-3026(22)00377-5.
2. Michael Makris. Emicizumab for non-severe haemophilia A. Lancet Haematol. 2023 Jan 27;S2352-3026(23)00033-9

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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