急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童最常见的肿瘤，由临床异质性分子亚型组成。目前，ALL的治疗方案的制定是在疾病的风险分层指导下进行的，而ALL的风险分层模式结合了临床特征、白血病体细胞基因型和通过微小残留疾病（MRD）评估的早期治疗应答情况。
长久以来，MRD被认为是ALL治疗中最有力的预后因素，然而，多药联合化疗后的MRD并不能指出患者具体对多种抗白血病药物中的哪一种有应答，以及哪一种药物带来很少治疗获益或没有带来治疗获益。
目前，精准肿瘤的流行范式在很大程度上由肿瘤基因组学所驱动，也就是说，治疗方案是针对特定的基因异常进行选择和匹配的。因此，临床上对于肿瘤个体化治疗的功能性精准医学方法越来越感兴趣，例如使用原发肿瘤标本通过直接药物敏感性分析来增强基因组检测，并在相关研究（EXALT研究）中取得了有前景的结果。
基于此种现状，本研究试图通过更新的ALL分子亚型分类全面描述体外药物敏感性谱与体内早期治疗应答之间的关系，为设计最优治疗策略，甚至新的联合治疗策略提供依据。
研究设计
该研究对805例ALL患者（包括23种分子亚型）的原发ALL细胞进行了18种现代化疗药物的体外药物分型，并在当前ALL治疗方案的背景下，通过MRD评估了白血病药物敏感性对于初始治疗应答的影响。
研究结果
疾病临床特征与ALL药物敏感性的相关性
本研究评估了ALL患者（n = 805）的白血病细胞对于18种药物的敏感性（图1，表1）。
表1. 患者基线特征
图1. ALL药物分型、分子分型和治疗应答评估的原理概述示意图
观察到如下结果：
在所有药物中，药物敏感性的个体间差异很大，平均变异系数为55.3%（范围 8.7~105.4%）。
≥10岁患者的L - 天冬酰胺酶（0.62 vs 0.40，P < 0.001）及泼尼松龙（0.26 vs 0.18，P = 0.003）的中位标准致死中浓度（LC50）高于1至<10岁的患者。
诊断时白细胞计数≥50×109/L患者的巯嘌呤（0.42 vs 0.50，P = 0.004）及达沙替尼（0.86 vs 1.0，P < 0.001）的中位标准LC50低于白细胞计数＜50×109/L的患者。
ALL亚型的药物敏感性差异
14/18种药物（除panobinostat、芦可替尼、硼替佐米和柔红霉素外）表现出显著性的亚型间变异性(P < 0.05，图2)。
图2. 对于每个分子亚型，18种白血病药物的中位LC50
ETV6-RUNX1（0.18，P < 0.001）和超二倍体ALL（0.26，P = 0.004）的甲基强的松龙、长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶（PVDL）LC50均显著低于其余亚型（0.41）。相比之下，已知预后较差的亚型，如BCR-ABL1（0.46，P= 0.001）、BCR-ABL1样（0.66，P < 0.001）和KMT2A（0.54，P < 0.001）则表现出更高的PVDL LC50。DUX4是近期发现的一种预后良好的亚型，其PVDL LC50为0.33（与ETV6-RUNX1相比，P < 0.001），其L - 天冬酰胺酶LC50显著高于ETV6-RUNX1（0.73 vs 0，P < 0.001）（图3）。
超二倍体ALL对维奈克拉的敏感性显著高于非超二倍体（P < 0.001）；与非T - ALL相比，T - ALL （LC50 = 0.20， P < 0.001) 对达沙替尼的敏感性较高；与非TCF3-PBX1相比，TCF3-PBX1（LC50 = 0.28，P = 0.013）对达沙替尼的敏感性较高；与非NUTM1亚型相比，NUTM1对几种抗代谢药物的LC50较低：阿糖胞苷的LC50为0.09（P = 0.007），巯嘌呤的LC50为0.16（P = 0.002）（图3）。
尽管ETV6-RUNX1样ALL和ETV6-RUNX1样ALL具有几乎相同的基因表达谱，但ETV6-RUNX1样ALL和ETV6-RUNX1样ALL在药物敏感性上有显著差异：与ETV6-RUNX1样ALL（LC50 = 0）相比，ETV6-RUNX1样ALL对于L - 天冬酰胺酶的耐受性更强（LC50 = 0.55，P = 0.013）。与其他T - ALL相比，早期T细胞前体（ETP）ALL对抗代谢和非抗代谢细胞毒药物的耐受性更强：长春新碱（LC50分别为0.81 vs 0.33，P < 0.001)，强的松龙（LC50分别为1.0 vs. 0.36，P = 0.009）（图3）。
图3. 所选亚型间的药物LC50分布
ALL体外药物敏感性与MRD的相关性
与MRD显著相关的药物在B - ALL和T - ALL之间存在显著差异。在B - ALL中，与第15天和第42天MRD均呈正相关的药物包括：L - 天冬酰胺酶[β = 0.30， P < 0.001（第15天）；β = 0.23，P < 0.001（第42天）]、[泼尼松龙（β = 0.30，P < 0.001（第15天）；β = 0.25，P < 0.001（第42天）]、地塞米松[β = 0.28，P < 0.001（第15天）；β = 0.17，P < 0.001（第42天）]和巯基嘌呤[β = 0.17，P < 0.001（第15天）；β = 0.17，P < 0.001（第42天）]。此外，硫鸟嘌呤（β = 0.18；P < 0.001）和阿糖胞苷（β = 0.15；P = 0.009）也与第15天MRD相关。
对于T-ALL, panobinostat（β = 0.56；P = 0.028）和达沙替尼（β = 0.42；P = 0.034）与第15天MRD正相关，维奈克拉与第15天MRD负相关（β =−0.50；P = 0.039）。奈拉滨与第42天MRD呈正相关（β = 0.57；P = 0.025）（图4）。
图4. 药物LC50与第15天、第42天MRD的相关性
强的松龙和L -天冬酰胺酶的LC50随着B - ALL MRD类别的增加而逐渐升高（P < 0.001，图5）。
图5. 纵向MRD与B - ALL对泼尼松龙和L -天冬酰胺酶敏感性的相关性
药物亚型定义不同的ALL亚组和预后
ALL病例的6个集群具有独特的药物应答表型模式（图6）。
图6. 药物敏感性情况定义了不同的ALL患者集群
除了白细胞（WBC）计数<50 × 109/L的患者比例较高外，本分析中纳入和排除的患者在临床特征上没有差异。无事件生存期（EFS）在6个药物敏感性集群中存在显著性差异（P = 0.037，图7）。
图7. 整个队列中6个药物敏感性集群的EFS
该研究对整个T - ALL患者队列（n = 97）达沙替尼敏感性的预后意义进行了评估，结果显示，在这些均未接受达沙替尼治疗的患者中，较高的达沙替尼敏感性（LC50 < 0.25）与较低的EFS相关（HR = 3.3，95% CI = 1.3~10.8，P = 0.026）（图8）。
图8. 各药敏组和5年EFS的Kaplan-Meier曲线
研究结论
总而言之，该研究全面描述了不同儿童ALL分子亚型的药物应答情况，评估了药物敏感性与患者早期治疗应答的相关性，并探讨了基于药物分型的ALL亚组以及这些亚组对于患者生存结局的影响。
该研究的研究结果具有潜在的临床意义：为设计新型联合治疗方案（特别是与ALL分子分型相结合的方案）提供了新的见解。未来，基于上述方法，ALL儿童患者有望进行个体化治疗，从而进一步改善每个ALL儿童患者的预后。
Shawn H. R. Lee, et al. Pharmacotypes across the genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia and impact on treatment response. at Med. 2023 Jan; 29(1): 170-179.
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