异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的一种治愈性疗法。尽管对allo-HSCT在达到首次完全缓解（CR1）的标准风险ALL患者中的作用仍有争议，特别是对于青少年和年轻成年患者，但根据各类指南仍推荐这些人群使用allo-HSCT。基于全身照射（TBI）的方案被认为是白血病患者，特别是淋巴恶性肿瘤患者的传统标准治疗方案。然而，基于TBI的方案与严重的终身不良事件（AE）相关，包括间质性肺炎、白内障、内分泌紊乱和继发性恶性肿瘤。
在过去的几十年里，静脉注射白消安（Bu）被作为allo-HSCT的预处理方案。对髓系恶性肿瘤的回顾性和前瞻性研究表明，以Bu为基础的治疗方案具有非劣于甚至优于Bu的生存率。总之，比较基于Bu和基于TBI方案的研究主要限于回顾性研究，结果仍有争议。最近一项针对儿童ALL的早期终止随机对照试验（RCT）显示，与基于TBI的方案相比，化疗预处理，包括基于Bu的方案，与较差的生存率和较高的复发率相关。迄今为止，还缺乏Bu加环磷酰胺（BuCy）与TBI加环磷酰胺（TBI-Cy）对成人ALL的RCT比较。
基于上述问题，南方医科大学南方医院的刘启发教授团队进行了一项RCT来对比探索BuCy和TBI-Cy方案对达到CR1的标准风险B细胞ALL（B-ALL）成人患者进行人白细胞抗原（HLA）匹配的造血干细胞移植的有效性和安全性。近期，该研究结果已发表在Journal of Clinical Oncology杂志上，【血液肿瘤资讯】现整理如下，以飨读者。
研究方法
本研究是一项开放标签、随机Ⅲ期试验（NCT02670252），在中国的13家医院进行。纳入的患者为：年龄在14~65岁之间，被诊断为标准风险的B-ALL，达到CR1，愿意接受HLA匹配的造血干细胞移植，且ECOG评分<3。移植前，患者被随机（1:1）分配到BuCy或TBI-Cy方案。
主要研究终点是2年总生存（OS）。次要研究终点包括方案相关毒性（RRT）、非复发死亡率（NRM）、复发、无病生存期（DFS）、AE和晚期效应。OS指从随机分配到任何原因导致死亡的时间。
研究结果
从2016年1月到2020年2月，从13个医疗中心招募了550例符合条件的患者，并随机分配接受BuCy (n=275)或TBI-Cy (n=275)治疗。BuCy组和TBI-Cy组分别有273例和272例患者接受了分配的治疗。各组之间的患者基线是平衡的。
移植
除BuCy组1例患者死于颅内出血外，所有患者均获得造血重建。BuCy组和TBI-Cy组中性粒细胞植入的中位时间分别为12天（9~41天）和12天（9~38天；P=0.384)。血小板植入的相应中位时间分别为14天（9~125天）和13天（9~107天；P=0.632）。在第30天，BuCy组和TBI-Cy组中性粒细胞植入的累积发生率分别为99.2%（95%CI 95.9~99.5）和98.5%（95%CI 96.5~99.9）（P=0.258）；血小板植入的相应发生率分别为87.9%（95%CI 83.3~91.2）和92.3% （95%CI 88.0~94.8；P=0.166）。移植后60天，所有患者都获得了完全的供体嵌合体。
OS
中位随访42个月，414例患者存活，131例死亡，其中BuCy组69例，TBI-Cy组62例。两组的死亡原因相似。
BuCy组和TBI-Cy组的2年OS分别为76.6%（95%CI 71.7~81.8）和79.4%（95%CI, 74.7~84.4）（P=0.457；图1A）。治疗调整后的差异为2.9% (95% CI -4.1~-9.8；P=0.022)。由于95% CI的上限（9.8）不超过10%，因此表现出非劣效性。
图1. 基于BuCy或TBI-CY为方案的allo-HSCT的结果
对OS风险因素的事后多变量分析显示，移植时MRD+、aGVHD和cGVHD是OS的危险因素，而儿科化疗具有更好的OS（表1）。探索性的事后亚组分析显示，BuCy组所有亚组患者的OS与TBI-Cy组相比无显著差异（图2）。
表1. 移植的单变量/多变量分析
图2. 接受BuCy或TBI-Cy治疗的患者总生存率的亚组分析
复发、DFS和NRM
BuCy组和TBI-Cy组分别有60例和54例患者复发，其中103例血液学复发（BuCy，n=54；TBI-Cy，n=49）和22例髓外复发（BuCy，n=13；TBI-Cy，n=9），包括中枢神经系统复发13例(BuCy，n=8例；TBI-Cy，n=5)。
BuCy组和TBI-Cy组的中位复发时间分别为8.5(5.0~14.4)个月和7.8 (4.2~16.2)个月(P=0.697)，2年复发率分别为20.2% (95% CI 15.6~25.1)和18.4% (95% CI 14.0~23.2；P =0.616；图1B)。在114例复发患者中，6例放弃治疗，17例接受第二次移植，其他患者接受了化疗、供体淋巴细胞输注或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。最终，43例患者(BuCy，n=21；TBI-Cy，n=22）在最后一次随访时存活。在移植后复发的患者中，组间OS没有差异(P=0.931)。
2年DFS率分别为68.9%（95%CI 63.6~74.6）和70.6% (95%CI 65.4~76.2；P=0.643；图1C）。100天NRM分别为4.8%（95%CI 1.9~6.4）和3.7%（95%CI 2.7~7.8；P=0.527）；一年NRM分别为9.2% (95%CI 6.1~13.0)和9.2% (95%CI 6.1~13.0；P=0.984)；2年NRM分别为11.0% (95%CI 7.6~15.0)和11.0% (95%CI 7.7~15.1；P=0.988；图1D)。
事后多变量分析结果显示，儿科化疗和aGVHD与复发率较低相关。移植时MRD+有较高的复发率和较差的DFS，而儿科化疗与较好的DFS相关。aGVHD和cGVHD是NRM的危险因素。
安全性
最常见的RRT病是口腔粘膜炎。BuCy组273例患者中有28例（10.3%）和TBI-Cy组272例患者中有25例（9.2%）出现≥3级RRT，但组间差异无统计学意义(P=0.675)。BuCy组中3例患者死于RRT（颅内出血1例，静脉闭塞性疾病例，出血性膀胱炎1例)，而TBI-Cy组中无患者死于RRT。表2详细列出了移植后100天内记录的AE。最常见的非血液学AE为GI疾病。BuCy组273例患者中有177例（64.8%）发生≥3级的非血液学AE，TBI-Cy组272例患者中有163例（60.0%）发生≥3级的非血液学A，但两组之间无统计学差异(P=0.237)。在BuCy组16例（5.9%）患者和TBI-Cy组14名（5.1%）患者中报告了100天内的AE，并出现死亡事件。
表2.AE
BuCy组和TBI-Cy组，100天2~4级aGVHD分别为为30.8% （95% CI 25.4~36.3）和27.9% （95% CI 22.7~33.4；P=0.463），3~4级aGVHD分别为10.6%（95% CI 7.3-14.6）和10.3%（95% CI 7.0-14.3；P=0 .870）。相应地，2年cGVHD分别为31.1% （95% CI 25.7~36.7）和28.7% （95% CI 23.4~34.1；P=0.524），严重的cGVHD分别为7.0% （95%CI 4.3~10.4）和8.5% （95%CI 5 .5~12.2；P=0.538）。
对移植后6个月无进展的465例患者（BuCy，n=231；TBI-Cy，n=234）的晚期效应进行了分析。结果表明，其中167例患者至少有一种晚期效应[BuCy组和TBI-Cy组分别为84例（36.4%）和93例（39.7%）]，但两组之间没有统计学差异（P=0.453）。
研究讨论
在RCT中，CR1接受allo-HSCT治疗的标准风险B-ALL成人患者中，BuCy方案的疗效和安全性均不劣于TBI-Cy方案。
在B-ALL中，BuCy方案是否具有与TBI-Cy方案相当的生存率仍有争议。大多数研究表明，与以TBI为基础的方案相比，以Bu为基础的静脉注射方案在ALL中的生存率相似。相比之下，其他研究表明，以Bu为基础的方案比以TBI为基础的方案的生存率差。然而，一项回顾性报告表明，BuCy比TBI-Cy具有更好的DFS。然而，这些结果主要来自回顾性研究。最近，Peters等人报告了一项在完全缓解的高危ALL儿童患者中进行的早期终止随机对照试验，这些患者被随机分配接受TBI或化疗预处理。结果表明TBI联合依托泊苷可能延长生存期，TBI治疗后2年OS为91%，化疗预处理后为75%。因此，RCT被提前终止了。
但在本研究中，在CR1标准风险B-ALL成人患者的BuCy组和TBI-Cy组中观察到相似的生存率和DFS。对这两项随机对照试验不同结果的合理解释可能是，这两个研究侧重于不同的人群和条件。本研究招募了CR1标准风险B-ALL的成人和青少年患者，而Peters的研究招募了CR1~3高风险ALL的异质儿童患者人群，包括B-ALL和T-ALL。本研究中的治疗方案是BuCy方案和TBI-Cy方案，而Peters等人的研究中的治疗方案是TBI加依托泊苷，而不是化疗方案（包括基于Bu和基于treosulfan的方案）。依托泊苷也用于以TBI为基础的治疗方案。一些研究表明，依托泊苷加TBI为基础的方案类似于或优于TBI-Cy方案。还值得注意的是，包括Peters研究在内的最常见的TBI方案是每天两次，每次剂量为2 Gy，而本研究中的TBI是每天4.5 Gy，每次剂量为9 Gy。一些研究报告表明，高剂量TBI（≥12 Gy）尽管可能导致更差的NRM，但仍显着改善复发，而在其他研究中，与低剂量TBI方案（<12 Gy）相比，它提供了相同的OS。不能排除目前总剂量为9 Gy的TBI方案对ALL患者而言可能略不理想。
众所周知，口服Bu作为一种预处理方案，其生物利用度的广泛可变性与较高的RRT相关，如小静脉闭塞性疾病和血栓性微血管病，导致了比基于TBI的方案更高的NRM。静脉注射Bu显著克服了生物利用度的变化。最近的研究证实，与口服Bu相比，静脉Bu降低了RRT，使RRT和NRM与TBI为基础的方案具有可比性。在本研究中，RRT和NRM没有显著差异。
复发仍然是移植后失败的主要原因。各种因素影响白血病复发，如移植前的MRD状态和预处理。传统上，在ALL中，基于口服Bu的方案比基于TBI的方案复发率高。在静脉注射Bu的时代，基于Bu的方案是否比基于TBI的方案导致非劣效性复发仍有争议。大多数研究表明，基于Bu的方案比基于TBI的方案导致更严重的复发。然而，其他人认为基于Bu的方案与基于TBI的方案具有相当的复发率，这归因于稳定的药代动力学可变性和静脉Bu中穿过血脑屏障。在本研究中，在两组中观察到相似的复发。移植前MRD+是影响移植后复发的危险因素。在单变量分析中，MRD+诱导后和HSCT是OS和复发的危险因素，但多变量分析显示，只有HSCT时的MRD+与较差的OS和复发相关。
接受allo-HSCT的患者的一个主要问题是导致晚期发病率和死亡率的长期毒性。据报道，TBI病与晚期效应风险增加有关。然而，在本研究中，没有发现TBI-Cy组的晚期效应发生率高于BuCy组，这与以前的报告相反。合理的解释可能是，本研究中的TBI剂量不如其他报告中的高，并且没有足够的随访期来观察更多的晚期效应。此外，本研究采用了0.06 Gy/min的低剂量率，这可能会降低晚期效应（如间质性肺炎和白内障）的发生率。
本研究有一些局限性：首先，纳入的部分患者为CR1的青少年和青年，该人群是否适合allo-HSCT仍值得进一步讨论。其次，在某些地区，单倍体供体是主要来源。在接受单倍体相合移植的患者中，Bu方案与TBI方案是否具有可比性，也值得在进一步的临床试验中进行验证。
研究总结
总之，本研究表明，与TBI-Cy（4.5 Gy×2）相比，在CR1接受HLA匹配的allo-HSCT的标准风险B-ALL成人患者中，BuCy方案的OS、复发、DFS和NRM均非劣效。BuCy方案可能是对这些接受allo-HSCT的患者的一种替代治疗。
Haiyan Zhang, Zhiping Fan, Fen Huang, et al; Busulfan Plus Cyclophosphamide Versus Total Body Irradiation Plus Cyclophosphamide for Adults Acute B Lymphoblastic Leukemia: An Open-Label, Multicenter, Phase III Trial;Journal of Clinical Oncology; DOI https://doi. org/10.1200/JCO.22. 00767.
责任编辑：Luna
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