迄今为止，我国肺癌领域著名专家吴一龙教授已连续11年为我们带来当年肺癌大事件总结。2023年1月13日，吴一龙教授从本年度重要研究中精心挑选，为大家带来了2022年肺癌大事件盘点。为此，我们对吴一龙教授的盘点作一简单总结，供大家学习。
最新版14大癌症标志性特征：4大新特征的引入
发表时间及来源：2022年1月，Cancer Discov [1]
研究要点：Hanahan教授在此前版本（2011年版）的基础上引入了4个新的癌症标志性特征，用以解释恶性肿瘤发生、发展、治疗反应的机制，4个新特征分别为：解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）、非突变表观遗传重编程（Non-mutational epigenetic reprogramming）、衰老细胞（Senescent cells）和多态微生物组（Polymorphic microbiomes）。作者将其中的解锁表型可塑性和衰老细胞归类为肿瘤的初现标志（Emerging hallmarks），即仍需更进一步全面研究和验证的标志性特征；非突变表观遗传重编程和多态微生物组被归类为赋能特征（Enabling characteristics），表明其是肿瘤发展和获得其他标志性特征的驱动因素。
在具体内容方面，解锁表型可塑性可扰乱细胞分化，具体表现为细胞去分化、细胞分化中断和细胞转分化；非突变表观遗传重编程是指DNA序列没有发生变化，但基因功能发生了可遗传的变化，包括诱导表观重编程的环境机制、表观调节异质性和肿瘤微环境基质细胞的表观调控三方面内容；细胞衰老通常被认为是维持机体稳态的一种保护机制，但在某些情况下衰老细胞也可以通过衰老相关分泌表型等方式促进肿瘤的发生和发展；多态微生物组强调了大量存在于结肠、其他黏膜及其连接部位，或肿瘤内部的微生物群落及构成肿瘤的微生物组的重要性。肿瘤微生物组具有极高的多态性，对于肿瘤发生、发展和治疗反应具有重要作用。
研究价值：癌症特征的概念有助于将复杂的肿瘤发生、发展机制总结成一门逻辑科学，而癌症特征的提出有助于我们更全面地了解癌症发生和恶性进展的机制，并将这些认知应用于肿瘤医学中。
注重转化研究，Cancer Discovery：癌症的14个标志性特征
Sotorasib用于KRAS G12C NSCLC二线治疗：研究成功，但临床价值有限
发表时间及来源：2022年9月，ESMO 2022 [2]
研究要点：KRAS突变是我国NSCLC患者第二常见的驱动基因突变，其中以G12C突变最常见，约占全部KRAS突变的33.6%。2022年ESMO会议上，CodeBreaK 200试验公布了其中期研究数据。作为KRAS G12C NSCLC二线治疗，相较于多西他赛，Sotorasib可显著改善患者PFS，中位PFS分别为5.6个月和4.5个月（风险比[HR]=0.66；95%置信区间[CI]: 0.51-0.86；p=0.002）。Sotorasib治疗组ORR显著更高，两组分别为28.1%和13.2%。但Sotorasib治疗未能显著改善KRAS G12C NSCLC患者OS，且3级以上不良反应发生率高达33.1%，尤其是消化道和肝脏相关不良反应较为突出。因此，学术界普遍认为该研究虽然达到了主要研究终点（PFS），但不足以改变当前的临床实践。
研究结论：CodeBreaK 200研究支持sotorasib作为KRAS G12C NSCLC患者二线治疗，虽然本研究达到了主要研究终点，但由于其带来的临床获益有限且不良反应较为严重，尚不足以改变当前的临床实践。
CodeBreaK 200研究中期分析显示Sotorasib较化疗显著改善PFS与ORR，但未带来OS获益
MRD在NSCLC术后的作用
发表时间及来源：2022年7月，Cancer Discov [3]；2022年12月，BMC Med [4]
研究要点：吴一龙教授团队招募了261例I-III期NSCLC根治术后患者，中位随访期接近两年，80.5%（190/236）的NSCLC患者分子残留病灶（Molecular Residual Disease，MRD）阴性，其中96.8%的患者未出现肿瘤复发。无论是基线MRD还是持续MRD检测，MRD阴性患者中位无病生存期（DFS）均显著长于MRD阳性者。更为重要的是，对于MRD阴性的患者，辅助治疗不能改善患者预后，即使是III期NSCLC患者。此外，该研究还发现持续MRD检测中，术后MRD阴性转阳的高峰期在术后1.2到1.8个月。
另有一项来自北京大学人民医院的meta分析，纳入6项MRD相关研究。结果发现，MRD阳性与NSCLC术后较差的无复发生存期及OS相关。与吴一龙教授团队结论一致，只有MRD阳性患者能从辅助治疗中获益。此外，ctDNA清除与新辅助治疗后病理学反应相关，可提示较长的生存期。
研究结论：上述研究共同证实了MRD在NSCLC根治术后患者的预后意义，更为重要的是，MRD可指导术后辅助治疗的应用，MRD阴性提示更好的预后，且此类患者可免于术后辅助治疗。
吴一龙教授点评2022年重磅研究：MRD在NSCLC根治术后患者的预后意义得到证实
CheckMate 816研究：开启NSCLC新辅助免疫治疗新时代
发表时间及来源：2022年5月，N Engl J Med [1]
研究要点：CheckMate 816研究是全球首个免疫检查点抑制剂联合化疗新辅助治疗NSCLC的III期临床试验。免疫新辅助治疗组患者术前接受3周期纳武利尤单抗联合化疗，术后不接受辅助治疗。研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗作为可切除NSCLC免疫新辅助治疗相比单独化疗可显著延长患者的无事件生存期（EFS，31.6个月 vs 20.8个月），降低37%的疾病进展、复发或死亡风险（HR 0.63，P=0.005）。尽管目前OS数据尚不成熟，但已观察到免疫新辅助治疗组相较于化疗组的显著OS获益（NR vs NR，HR 0.57，P=0.008）。更令人惊艳的是，在单用化疗组pCR率仅为2.2%的前提下，免疫治疗组pCR高达24%，试验结果足以改写现有的临床实践以及指南规范。基于此研究结果，美国FDA已批准纳武利尤单抗联合化疗作为可切除NSCLC患者的新辅助治疗。
研究意义：CheckMate 816研究表明新辅助免疫治疗联合化疗可显著改善可切除NSCLC患者的预后，产生可观的pCR率，使患者免于术后辅助治疗。本研究的惊艳结果改写了现有的临床实践规范，开启了NSCLC免疫新辅助治疗的新时代。
吴一龙教授点评2022年重磅研究：10倍pCR率！Checkmate-816研究改变非小细胞肺癌新辅助治疗格局
GEMSTONE-301：免疫维持治疗是局部晚期NSCLC放化疗后标准治疗方案
发表时间及来源：2022年2月，Lancet Oncol [2]
研究要点：此前，III期不可切除NSCLC标准治疗方案是同步放化疗后续贯免疫维持治疗。然而，有相当一部分患者无法耐受同步放化疗，转而使用续贯放化疗。GEMSTONE-301研究表明，同步或续贯放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者使用PD-L1单抗sugemalimab进行维持治疗，相较于安慰剂，可显著患者PFS（9.0个月 vs 5.8个月，HR 0.64，P=0.0026）。此外，GEMSTONE-301研究中同步或续贯放化疗后使用sugemalimab维持治疗NSCLC患者的3年OS率与PACIFIC研究中接受同步放化疗后免疫维持治疗的患者数据相近。
研究结论：对于III期不可切除NSCLC患者，无论是接受同步放化疗还是续贯放化疗，免疫维持治疗都是此类患者的标准治疗方案，且3年OS率超过50%。
吴一龙教授点评2022年重磅研究：GEMSTONE-301研究证实同步/序贯放化疗患者皆可从免疫巩固治疗中获益
SHR-1701-205研究：不可切除NSCLC患者使用SHR-1701进行转化治疗并接受手术可得到生存获益
发表时间及来源：2022年12月，ESMO IO [3]
研究要点：SHR-1701是一种PD-L1和TGF-βR双特异性抗体。SHR-1701-205研究旨在评估SHR-1701用于III期不可切除NSCLC患者序贯手术或放疗的疗效。结果表明，SHR-1701诱导治疗后ORR为56.1%，进一步续贯放疗后全人群ORR为70.1%。诱导治疗后约25%的患者转化成功并接受手术治疗。更值得注意的是，转化成功并接受手术治疗患者的EFS显著长于续贯放疗的患者（NR vs 14.9个月）。
研究意义：SHR-1701-205研究结果表明，对于III期不可切除NSCLC患者，直接接受免疫治疗或许也是可考虑的治疗选择。此外，该研究提示免疫治疗作为III期不可切除NSCLC患者转化治疗方案或可带来生存获益。
吴一龙教授点评2022重磅研究：免疫转化治疗新例证，双抗联合化疗成功转化25%不可切除III期肺癌
POSEIDON研究：双免治疗联合化疗是NSCLC一线治疗的新选择
发表时间及来源：2022年11月，J Clin Oncol [4]
研究要点：Temlimumab是一种新型CTLA-4单抗，POSEIDON研究旨在评估度伐利尤单抗（D）联合temlimumab（T）和化疗（CT）作为NSCLC一线治疗的效果。结果显示，在长达近4年的随访后，T+D+CT治疗组的OS继续显示出相较于CT的持续获益(HR 0.75，95% CI 0.63-0.88)，估计3年时患者存活率分别为25.0% vs 13.6%。与CT相比，D+CT继续在数值上改善OS (HR 0.84，95% CI 0.71-0.99；3年OS 率20.7%)。值得注意的是，在肺腺癌患者中，T+D+CT带来的OS获益更为显著。基于本研究结果，美国FDA已批准tremelimumab联合度伐利尤单抗+以铂类为基础的化疗用于转移性NSCLC患者。
研究意义：与仅用化疗相比，化疗联合度伐利尤单抗可显著改善NSCLC患者PFS，在此基础上联合tremelimumab可更进一步改善OS和PFS，且无显著的额外耐受性风险，提示此组合可作为NSCLC一线治疗新选择。
吴一龙教授点评2022年重磅研究：晚期非小细胞肺癌再新增联合免疫治疗模式
1. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12(1):31-46. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-21-1059.
2. Johnson ML, de Langen AJ, Waterhouse DM, Mazieres J, Dingemans AMC, Mountzios G, et al. LBA10 Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. Annals of Oncology. 2022;33:S1417-S1418. doi: 10.1016/j.annonc.2022.08.051.
3. Zhang JT, Liu SY, Gao W, Liu SM, Yan HH, Ji L, et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022;12(7):1690-1701. doi: 10.1158/2159-8290.Cd-21-1486.
4. Shen H, Jin Y, Zhao H, Wu M, Zhang K, Wei Z, et al. Potential clinical utility of liquid biopsy in early-stage non-small cell lung cancer. BMC Med. 2022;20(1):480. doi: 10.1186/s12916-022-02681-x.
5. Forde PM, Spicer J, Lu S, Provencio M, Mitsudomi T, Awad MM, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. doi: 10.1056/NEJMoa2202170.
6. Zhou Q, Chen M, Jiang O, Pan Y, Hu D, Lin Q, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(2):209-219. doi: 10.1016/s1470-2045(21)00630-6.
7. Wu Y. A Phase 2 Study of Neoadjuvant SHR-1701 with or without Chemotherapy Followed by Surgery or Radiotherapy in Stage III Unresectable NSCLC. ESMO IO. 2022. doi.
8. Johnson ML, Cho BC, Luft A, Alatorre-Alexander J, Geater SL, Laktionov K, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2022:Jco2200975. doi: 10.1200/jco.22.00975.
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