PTCL是一种罕见的临床及生物学异质性疾病，包括最常见的PTCL，非特指（NOS），滤泡辅助性T细胞（TFH）淋巴瘤（包括AITL），和间变性大T细胞淋巴瘤（ALCL）。然而，由于PTCL相对罕见且预后较差，目前缺乏高质量的临床证据支撑其治疗决策。
长久以来，PTCL，NOS、TFH淋巴瘤和ALCL的一线治疗依托于含蒽环类药物的化疗，最常见的治疗方案是CHOP方案（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松），基于纳入大量弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的临床试验结果，CHOP方案已成为标准治疗方案。尽管CHOP方案的缓解率高，但复发频繁且预后差，5年总生存（OS）率约为30% ~ 40%。复发后，挽救性化疗或单一药物治疗的缓解率和生存率均较低 [尤其对于不适合或因进展性疾病而不能接受干细胞移植（SCT）的患者]。本综述旨在深入剖析PTCL一线治疗的相关争议。
争议一：系统性PTCL患者是否应接受中枢神经系统（CNS）预防治疗
基于T细胞淋巴瘤较低的总发病率和相对罕见的CNS复发特征，当前相关研究对于T细胞淋巴瘤CNS复发风险的估计是不准确的，但一些PTCL患者（如ATLL）可能具有较高的CNS复发风险。
然而令人沮丧的是，目前的临床证据还不能确定应该采取何种CNS预防策略。当前缺乏证实预防CNS复发治疗方案有效性的临床证据，来自其他淋巴瘤的数据表明，采用当前的治疗策略（包括静脉和鞘内注射甲氨蝶呤）进行CNS预防并不奏效。
就目前的临床研究证据来看，本综述认为大多数PTCL患者不应接受CNS预防治疗。
争议二：相较于CHOP方案，是否应该优先选择CHOEP方案
CHOEP（依托泊苷，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松）方案的毒性比CHOP方案更高；且与ALK+ ALCL患者相比，CHOEP治疗PTCL患者的真正潜在临床获益似乎很小，且临床获益仅限于年轻患者。已发表的回顾性及观察性分析中，肿瘤治疗策略所取得的阳性结果往往不能在临床试验中复证，即使能够在临床试验中复证，临床疗效也逊色得多。根据目前的研究数据，2015年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南更倾向于推荐CHOEP方案而并非CHOP方案。
本综述建议进行治疗决策时，应就治疗方案的有限潜在获益及现有临床证据的局限性等话题与患者进行深入探讨。尽管目前通常建议根据年龄界限（大多数截止于60岁）选择治疗方案，但进行健康/老年评估能更好地挑选出更可能获益于CHOEP方案（并非CHOP方案）的患者。
反过来，在ALK+ ALCL患者中，已发表的文献不仅观察到无进展生存（PFS）的显著疗效，也观察到总生存（OS）的显著疗效，这为推荐年轻患者接受CHOEP方案提供了更有力的理由，但仍需进一步等待随机试验的结果。
争议三：Brentuximab Vedotin（BV）在PTCL一线治疗中的作用如何
III期、随机ECHELON - 2试验对比了CHOP vs BV - CHP一线治疗ALK- ALCL或ALK+ ALCL的临床疗效，5年PFS率分别为51% vs. 43% （HR=0.7，95%CI：0.53~0.91)；基于组织学亚型的分析表明，获益仅限于ALCL患者（HR=0.55，95% CI：0.39~0.79），且随着治疗时间的延长，ALCL患者的PFS获益可转变为OS获益（尽管对照组复发后BV的使用情况可能低于预期）。
基于ECHELON-2研究结果，IPI≥2的ALK−ALCL或ALK+ ALCL患者应接受BV-CHP作为一线诱导治疗，同时本综述不赞成使用BV治疗IPI 0-2的ALK+ ALCL患者（此类患者也未纳入ECHELON-2研究）。本综述也不赞成使用BV-CHP治疗非ALCL的PTCL，因为几乎无获益。
但不得不承认这并非全面评估，因为ECHELON-2研究不能评估BV-CHP治疗除ALCL外的PTCL患者亚组的结局。基于CD30表达的额外的生存分析将有助于确定BV-CHP治疗其他PTCL亚型的疗效。事实上，对于后者（除ALCL外的PTCL患者亚组），尚不清楚CHOEP方案是否更优，许多人认为CHOEP方案比CHOP方案或BV-CHP方案更为标准（从所有其他ALCL患者亚组中推断）。
争议四：一线治疗何时应该考虑SCT?
自体SCT（auto-SCT）还是异基因SCT（auto-SCT） ?
目前缺乏高质量的临床证据支持auto-SCT的疗效优于首次完全缓解（CR1）后无巩固治疗，尽管当前有大量支持或不支持auto-SCT的报告发表，但似乎越来越倾向于支持auto-SCT。本综述认为支持进行auto-SCT或不支持进行auto-SCT之间势均力敌，随机临床试验将有望提供足够的证据。
当前，进行治疗决策时有必要与患者进行深入的交流，目的是让患者知道移植手术很可能不会带来任何获益，且复发后的PTCL预后较差，并非总能获得二次完全缓解（CR2）。
那么，究竟该优选auto-SCT亦或者allo-SCT呢？对于大多数CR1患者，本综述不推荐进行allo-SCT，因为暂无数据表明allo-SCT可能优于auto-SCT或不进行SCT；对于疗效低于CR1（包括≤PR）的患者，当认为不可能获得更好的缓解时，allo-SCT是寻求治愈的首选选择。
表1. auto-SCT vs 其他策略的研究汇总
争议五：分子亚型如何影响治疗决策
当采用与其他PTCL不同的治疗方案之前，需要更大的样本量以便准确预估DUSP22重排患者的生存时间。然而，一些支持PTCL治疗的治疗干预证据较为薄弱，DUSP22重排的存在可能会改变一些患者和/或医生的治疗选择。例如，考虑到依托泊苷或auto-SCT巩固治疗PTCL的证据相当薄弱，有学者可能认为DUSP22重排患者CR1后仅需要CHOP，而不需要依托泊苷或auto-SCT巩固治疗。与之相反，对于TP63重排的患者，虽然在所有队列中都仅有非常小的样本量，但在有前景的临床试验中进行治疗似乎是最好的治疗方案。否则，缺乏任何特定治疗方法的证据，本综述倾向于首选PTCL治疗方案（而不是ALK+ ALCL）治疗DUSP22重排和TP63重排的患者。
对于PTCL，NOS分子亚型，两组间的预后差异似乎较小，两组患者的预后均较差（即使在高GATA3的肿瘤中预后仍较差）。因此，基于不同分子亚型降低治疗强度似乎是不合理的。目前为止，根据已知资料，暂无临床试验研究（或报道）亚型特异性治疗策略。然而，在未来，通过生物学适应策略，这一现状可能会改变，一些作者假设高GATA3的PTCL，NOS患者可能显著获益于磷酸肌醇-3-激酶抑制。
争议六：BV之外的靶向药物还有什么作用
ALK抑制剂
据目前所知，还没有关于ALK抑制剂治疗ALK+ ALCL一线治疗的报道，也没有正在进行中的临床试验。
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂
HDAC抑制剂治疗AITL和TFH表型淋巴瘤患者的缓解率较高，这与这些亚型中表观遗传调控因子（TET2、IDH、DNMT3、RHOA）突变的频率较高相关。目前，多项HDAC抑制剂一线治疗PTCL的研究正在积极开展中。
来那度胺
当前支持来那度胺一线治疗PTCL患者的证据薄弱，仅使用来那度胺单药治疗复发PTCL患者。
阿糖胞苷
既往1期或2期研究证实，阿糖胞苷单药治疗可为复发PTCL患者带来较高的缓解率。然而，近期开展的一项小规模、3期临床试验（NCT03593018，迄今为止仅以摘要形式发表）显示，在复发/难治性（R / R） AITL患者中，与研究者选择的方案（主要是吉西他滨和苯达莫司汀）相比，口服阿糖胞苷未能提高患者的OS。
综上所述，除BV外，目前，ALK抑制剂、HDAC抑制剂、来那度胺或阿糖胞苷仅用于治疗复发PTCL患者，而未在PTCL一线治疗中发挥作用。
研究结论
PTCL的标准治疗带来了次优结局，患者的预后仍然较差；即使对于健康的患者，请情况也是如此。鉴于低患病率，支撑治疗干预措施的临床证据往往质量较低，对于系统性PTCL一线治疗仍存在许多争议，本综述对PTCL一线治疗的相关争议进行探讨，并总结如下：
1. 暂无证据支持对大多数患者或任何特定亚组进行CNS预防，尽管ALK+ ALCL队列中的高风险因素使得进一步分析势在必行；
2. 暂无明确的证据表明依托泊苷能为PTCL带来生存获益，但ALK+ ALCL除外，尽管证据质量较低，一致，具有较强的疗效，并且没有明显的偏差；
3. BV-CHP是ALCL的首选诱导治疗方案（并非IPI = 0 - 2的ALK+ ALCL）；
4. CR1后，是否进行SCT巩固治疗的证据支持是势均力敌的，当前不能为患者提供明确的建议，因此，在获得更高质量的证据之前，有必要与患者进行深入讨论；
5. 将DUSP22重排患者与其他ALCL区别对待可能为时过早，但可以考虑不使用依托泊苷或auto-SCT巩固治疗，特别是对于仍不相信依托泊苷或auto-SCT在治疗ALCL和PTCL中具有价值的医生和患者；
6. ALK抑制剂、来那度胺、阿糖胞苷或HDAC抑制剂等靶向药物不应用于ALK+ ALCL的一线治疗。
Marc Sorigue , et al. Controversies in the Front-Line Treatment of Systemic Peripheral T Cell Lymphomas. Cancers ( Basel ). 2022 Dec 30; 15(1) : 220
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