靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）疗法Tisagenlecleucel已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗26岁以下的难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B - ALL）或≥2次复发的患者。然而，Tisagenlecleucel治疗后无缓解、复发患者的危险因素或生存数据较为有限。
儿科真实世界CAR联盟（PRWCC）既往描述了185例儿童和年轻成人（CAYAs）患者接受商业化的Tisagenlecleucel治疗后的结局，输注后第28天（d28）形态学完全缓解（CR）率为85%，37%实现CR的患者出现了疾病复发。在Tisagenlecleucel的II期里程碑式临床试验ELIANA研究中，报告的无缓解率为19%，复发率为28%。本研究旨在确定Tisagenlecleucel治疗后无缓解和CD19 + / CD19 -复发后的生存结局，并探索与低生存率相关的治疗变量。
研究设计
本研究是一项多中心、回顾性研究，共纳入80例B - ALL儿童和年轻成人患者，经Tisagenlecleucel治疗后，23例患者无缓解，57例患者出现复发。本研究分析了2017年8月17日至2020年3月6日期间经Tisagenlecleucel治疗后无缓解或复发患者的基线特征、挽救治疗策略和生存结局，主要目的是确定Tisagenlecleucel治疗复发后的总生存（OS）率，次要目的是评估不同的复发模式是否与改善OS相关，探索性目的包括分析患者基线特征、疾病特征与无缓解或复发之间的关系，以及在Tisagenlecleucel治疗后复发患者中使用的挽救方案的特征。
研究结果
Tisagenlecleucel治疗后无缓解患者的特征和结局
治疗后无缓解患者中，16/23例患者在最后一次随访前死亡，第3、6和12个月的OS率分别为59%（95% CI，41~84）、43%（95% CI，26~71）和19%（95% CI，7~50）。中位生存时间为160天（95% CI，76~333）。
表1. Tisagenlecleucel治疗后无缓解患者的疾病特征、挽救治疗方案和结局
Tisagenlecleucel治疗后复发患者的特征
Tisagenlecleucel治疗后缓解患者在第3、6和12个月的累积复发率分别为16%（95% CI，11~23）、26%（95% CI，20~34）和37%（95% CI，30~ 47）。第3、6和12个月的CD19+累计复发率分别为9%（95% CI，5~15）、16%（95% CI，11~23）和21%（95% CI，15~29）。第3、6和12个月的CD19-累积复发率分别为7%（95% CI，4~12）、10%（95% CI，6~16）和16%（95% CI，11~ 24）。
图1. 全队列复发患者累积复发率
Tisagenlecleucel治疗后复发患者基线特征见表1，从输注到复发的中位时间为101天（范围：30~645天）。从复发到最后一次随访的中位时间为176天（范围：2~806天）。
表2. 患者基线特征
在25例复发患者中，15例B细胞再生障碍（BCA）消失先于复发，BCA消失与复发之间的中位时间为84天（范围：4~538天）。7例患者复发同时伴有BCA消失，3例患者复发时有持续记录的BCA（CD19+：n = 2，CD19-：n = 1）。
图2. CAR - T细胞治疗后复发个体患者的干预和结局
单变量分析研究了全部基线特征的复发风险，发现高疾病负荷与整体复发风险增加相关（高疾病负荷 vs 无法检测的疾病的风险比[HR]为2.11 [95% CI，1.08 ~4.11]，P = 0.026)。
表3. 单变量分析检查与复发、CD19+复发和CD19-复发相关的因素
Tisagenlecleucel治疗后复发患者的结局
Tisagenlecleucel治疗后复发患者的第3、6和12个月的OS率分别为77%（95% CI，66~89）、67%（95% CI，55~82）和52%（95% CI，38~ 71）。
图3. 全队列复发患者OS
值得注意的是，CD19-患者经Tisagenlecleucel治疗后复发与OS率显著降低相关，第3、6和12个月的OS率分别为66%（95% CI，49~90）、53%（95% CI，34~82）和30%（14~66），而CD19+患者经Tisagenlecleucel治疗后复发的第3、6和12个月OS率分别为90%（95% CI，78~100）、80%（95% CI，655~98)和68%（95% CI，49~92）（P= 0.0068)。
图4. CD19+ / CD19-复发患者OS
单变量分析研究与Tisagenlecleucel治疗后复发患者生存相关的因素，发现CAR治疗前的既往治疗线数（HR 1.28 [95% CI，1.04~1.57]，p = 0.021）和伴有CD19-的复发（HR 3.25 [95% CI，1.32~7.99]，p = 0.010)与生存降低显著相关。
多变量分析证实伴有CD19-的复发与更高的复发后死亡风险相关（HR 2.83 [95% CI，1.11~7.20]，p = 0.03）。
表4. 复发后与OS相关的因素的单变量和多变量分析
为了评估6个月复发对生存的影响，本研究对119例最少随访6个月的患者进行了6个月的OS界标分析。其中，24例（20%）患者在输注后前6个月复发，95例（80%在输注后6个月无复发。复发组vs无复发组分别有9/24例（38%） vs 9/95例（9%）患者发生了Tisagenlecleucel治疗后死亡。结果表明，Tisagenlecleucel治疗后6个月内复发与死亡风险增加密切相关（HR 4.75 [95% CI，1.86~12.1]；P= 0.001)。
图5. Tisagenlecleucel治疗后180天OS界标分析
复发后挽救治疗
在57例复发患者中，19例患者成功桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗，其中7/19例（37%）患者死亡。38例未接受HSCT的患者中，17例（45%）报告在随访过程中死亡。需要进行更长时间的随访，以确定经tisagenlecleucel治疗复发后，HSCT对于死亡是否具有保护作用。个体患者复发后的临床病程如图2所示。
研究结论
该研究描述了对tisagenlecleucel无应答的患者的生存率较低。在经tisagenlecleucel治疗后复发的情况下，患者可以接受挽救治疗；然而，CD19 复发与生存结局下降显著相关。
Liora M. Schultz, et al. Outcomes After Nonresponse and Relapse Post - Tisagenlecleucel in Children, Adolescents, and Young Adults With B - Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2023 Jan 10; 41(2): 354-363
排版编辑：Luna
苏公网安备 32059002004080号
