首页 > 文章详情

【JCO】POLLUX研究最终分析：D-Rd治疗可明显延长RRMM的OS

2023年01月28日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

如何不断改善MM患者的长期生存一直是研究热点。POLLUX研究是比较D-Rd和Rd治疗RRMM患者疗效的一项III期研究，以下报告的是6.5年的随访结果。研究显示，D-Rd较Rd可明显延长OS，并将RRMM中位OS由4年延长至超过5.5年。结合其他研究，研究者认为无论是NDMM还是RRMM均宜早期使用达雷妥尤单抗，以实现深度持久缓解和长期疾病控制。

研究背景

达雷妥尤单抗是靶向CD38的人IgGk单抗，其作用机制包括直接作用于肿瘤细胞和免疫调节作用，相较于其他同类产品体外可诱导更多的针对多发性骨髓瘤（MM）细胞的细胞毒作用，可诱导更高水平的补体依赖性细胞毒作用，相似的抗体依赖细胞吞噬作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，以及生理状态下发生于体内的Fc受体交联下的细胞死亡。

几项新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）和复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的III期研究表明，达雷妥尤单抗联合标准治疗（SOC）显著降低疾病进展或死亡风险，实现深度持久缓解，包括更高的≥完全缓解（CR）率和微小残留病（MRD）阴性率。这些关键研究促使达雷妥尤单抗联合SOC用于MM所有线数的治疗。

三期POLLUX研究的最初分析（中位随访13.5个月）显示，达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（D-Rd）较来那度胺+地塞米松（Rd）显著改善RRMM的无进展生存（PFS）（风险比[HR]0.37，95%CI 0.27-0.52，P<0.001），具有更高的深度缓解率（≥CR为43.1%和19.2%，MRD阴性率[10^-5]22.4%和4.6%，P<.001）。中位随访25.4个月的更新分析显示，D-Rd继续改善PFS（HR 0.41，95%CI 0.31-0.53，P<0.0001），缓解随时间加深，≥CR率和MRD阴性率（10^-5）分别为51.2%和21.0% （P<0 .0001）以及26.2%和6.4%（P<0.000001）。最近的POLLUX分析显示（中位随访54.8个月），D-Rd较Rd降低疾病进展或死亡风险56%（中位PFS 45.0个月和17.5个月，HR 0.44，95%CI 0.35-0.54，P<0.0001），缓解持续加深，MRD阴性率更高，既往接受过1线治疗患者的D-Rd和Rd的中位PFS分别为5 3.3 个月和19.6个月（HR 0.42，95%CI 0.31-0.58，P<.0001），无论细胞遗传学风险，D-Rd始终保持PFS获益。。

研究方法

POLLUX是一项多中心随机开放式III期研究，≥1线治疗患者随机1:1分入D-Rd或Rd组，治疗直到疾病进展或发生不可接受毒性。初步分析为阳性结果并修订方案后，接受Rd治疗的患者在疾病进展后接受达雷妥尤单抗单药治疗。

研究结果

中位随访79.7个月（0.0-86.5），D-Rd组患者有显著的OS获益（HR 0.73，95%CI 0.58-0.91，P= 0.0044），D-Rd和Rd组的中位OS为67.6个月和51.8个月。预先指定分析表明，多数亚组患者D-Rd治疗的OS改善优于Rd治疗，包括年龄≥65岁患者，既往接受过1、2或3线治疗患者、ISS III期患者、高危细胞遗传学改变患者以及对末线治疗或蛋白酶体抑制剂（PI）耐药患者。

D-Rd相较于Rd最常见（≥10%）的3/4级治疗紧急不良事件为中性粒细胞减少（57.6%和41.6%）、贫血（19.8%和22.4%）、肺炎（17.3%和11.0%）、血小板减少（15.5%和15.7%）和腹泻（10.2%和3.9%）。

图1 （A）OS；（B）PFS

图2 各亚组OS

研究讨论

随访6.5年（中位79.7个月），RRMM患者接受D-Rd治疗较Rd治疗显示出持续显著的临床获益，包括长时间随访的OS优势，死亡风险降低27%，OS曲线在约7个月时分开，且持续分离。预先指定亚组分析也表明，D-Rd治疗组患者OS的改善，不受年龄、ISS疾病分期、细胞遗传学风险、既往PI暴露或PI耐药的影响。按照既往治疗线数分析发现，只接受过1线治疗患者的中位OS最长，D-Rd组77.8个月，Rd组57.7个月。最终分析中，D-Rd组的MRD阴性率比Rd组高近5倍（33.2%和6.7%），与中位随访54.8个月的更新分析结果一致。无论治疗组，MRD阴性与OS改善相关，进一步证明实现MRD阴性的重要性。POLLUX研究的长期结果补充并加强了RRMM的III期CASTOR研究的OS数据。

值得注意的是，在初步分析为阳性结果并方案修订后，Rd组患者在疾病进展后可接受达雷妥尤单抗治疗。近年来RRMM的治疗早已超越了达雷妥尤单抗单药治疗，允许后续治疗可能会混淆OS结果，即便如此，D-Rd的OS仍显著优于Rd，Rd组接受后续达雷妥尤单抗治疗的患者超过一半（122/210），其中还包括起始以及后续接受达雷妥尤单抗联合治疗的患者（n=60）。

较长时间随访，未发现新的安全性问题。虽然D-Rd组3/4级感染发生率高于Rd组，但患者因感染而中止治疗的比例二组相似（4.6%和3.9%）。第二原发恶性肿瘤在D-Rd组更频繁，但对研究治疗暴露校正后，二组发生率相似。

由于研究设计和人群差异，交叉比较研究应谨慎。POLLUX研究中D-Rd组的中位OS（67.6个月）是迄今报道的RRMM中最长的中位OS（基于Rd治疗的III期研究）。III期TOURMALINE-MM1研究中，1-3线治疗的RRMM患者（中位随访85个月），伊沙佐米+Rd的中位OS为53.6个月，Rd的中位OS为51.6个月，无统计学差异。类似的RRMM患者，中期随访67.1个月，卡非佐米+Rd的中位OS为48.3个月，Rd的中位OS为40.4个月。III期ELOQUENT-2研究中，1-3线治疗的RRMM患者，至少随访70.6个月，依洛珠单抗+Rd的中位OS为48.3个月，Rd为39.6个月。据此，既往RRMM生存基线约为4年，现在根据POLLUX数据可延长至＞5.5年。

POLLUX亚组分析结果补充了CASTOR研究报道的结果，CASTOR研究表明，既往1线治疗患者D-Vd治疗的OS改善最显著。不适合移植NDMM的二项III期研究（ALCYONE和MAIA）也表明，与单独SOC相比，增加达雷妥尤单抗可显著延长OS和PFS。鉴于含达雷妥尤单抗方案对于NDMM和RRMM均有OS获益，早期使用达雷妥尤单抗应考虑作为SOC，以实现深度持久缓解和长期疾病控制。

参考文献

Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Overall Survival With Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma （POLLUX）: A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023;JCO2200940. doi:10.1200/JCO.22.00940

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna