新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者的标准治疗是硼替佐米诱导治疗后，序贯高剂量美法仑后自体造血干细胞移植(ASCT)和来那度胺维持治疗。CARDAMON研究探索了KCd（卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松）方案诱导治疗并序贯ASCT或KCd方案巩固治疗，随后进行卡非佐米维持治疗的疗效，验证了KCd方案的疗效和安全性。近日，Lancet Haematology杂志发表了CARDAMON研究的更新研究结果，评估了无免疫调节剂，以卡非佐米为基础的诱导、巩固和维持治疗方案的安全性和疗效，并确定KCd巩固治疗在无进展生存期（PFS）方面是否非劣于ASCT。【血液肿瘤资讯】现将研究结果整理如下，以飨读者。
研究背景
在2017年至2022年间发表的Ⅲ期临床试验中，已对适合移植的NDMM患者接受早期ASCT的作用进行了评估。IFM 2009研究、EMN02/HO95和DETERMINATION试验（所有研究均使用含硼替佐米的诱导方案，然后在早期ASCT后使用来那度胺维持治疗）显示，与正在进行的治疗方案相比，接受早期ASCT的患者得到了PFS改善。这些研究纳入了来那度胺维持治疗，在标准风险患者中获益最大，但有证据表明ASCT后延长蛋白酶体抑制剂治疗可能使高风险患者（例如17p缺失的MM患者）获益。
然而，硼替佐米的长期治疗受到神经毒性的限制。虽然伊沙佐米是一种口服蛋白酶体抑制剂，但其作为维持治疗的结果并没有显示出一致性的获益。卡非佐米常用于治疗复发性MM，然而越来越多的数据表明将其用作一线治疗，具有高缓解率和高微小残留病（MRD）阴性率。
所有探索ASCT作为早期治疗获益的随机试验均支持移植相对于非移植巩固方法的统计学优效性。尽管在这些研究中ASCT具有明显的PFS优势，但目前尚未出现总生存期（OS）优势。此外，尽管在支持治疗中取得了进展，ASCT仍然与相当高的发病率、较长的恢复时间和较低的死亡率相关。日益有效的一线和挽救治疗方案也强调了早期ASCT缺乏经证实的OS获益，这使得早期ASCT和延迟ASCT之间的一直存在争议。
研究方法
CARDAMON研究是一项在英国英格兰和威尔士19家医疗中心进行的随机、开放标签、Ⅱ期试验。
纳入的患者为年龄≥18岁；有症状且适合接受高剂量治疗和HSCT的MM患者；ECOG体能状态为0~2分（如果由骨髓瘤相关并发症引起，则允许>2分）；根据标准具有可测量病灶；预期寿命≥3个月；并有足够的中性粒细胞计数、血小板计数、血红蛋白和肌酐清除率。
患者在完成4个周期的KCd诱导和外周血干细胞（PBSC）采集后，将至少达到部分缓解（PR）的患者随机分配（1:1）至高剂量美法仑+ASCT+卡非佐米维持治疗组（ASCT组）或KCd巩固治疗+卡非佐米维持治疗组（KCd组）。
诱导阶段的主要研究终点是诱导后至少有非常好的PR的患者比例和随机化后2年PFS的差异（定义为随机化和首次进展或任何原因死亡之间的时间）。次要研究终点为每个时间点的疾病缓解率和MRD率、至第二次进展或死亡的时间、OS（从登记和随机化至全因死亡测量）、毒性和生活质量。
研究结果
患者基线特征
2015年6月16日至2019年7月8日期间，281例患者入组本研究。278例受试者开始诱导治疗，228例符合干细胞动员标准，218例被随机分配接受KCd巩固治疗（KCd组，n=109）或高剂量美法仑和ASCT(ASCT组，n=109)。
从开始诱导治疗至随机化的中位时间为5.6个月 (IQR 5.3~5.9)。登记注册后的中位随访时间为45.5个月 (37.1~56.9)，随机分组后的中位随访时间为40.2个月 (32.7~51.8)。
在接受诱导治疗的281例患者中，中位年龄为59岁（52~64），115例（41%）受试者为女性。基线人口统计学和疾病特征见表1。
表1.意向治疗人群的基线和疾病特征
281例患者中有255例（91%）完成了所有4个诱导周期，卡非佐米的中位剂量为52 mg/m² (48~53)。在随机分配接受KCd巩固治疗的109例患者中，99例（91%）完成了所有4个周期，卡非佐米中位剂量为54.5 mg/m² (47~56)。随机分配接受ASCT的109例患者中，104例（95%）接受了移植。据报告，63例KCd巩固治疗后疾病进展的患者中有18例（29%）接受了后续移植。
218例随机化患者中有196例（90%）开始卡非佐米维持治疗（KCd组89%；ASCT组91%），其中114例（58%；KCd组61%；ASCT组56%）完成了所有18个周期。ASCT组因不良事件（AE）或患者/临床医生决定而退出比KCd组更常见（KCd组6% vs. HSCT组16%，P=0.027）。15例患者（KCd组5例，HSCT组10例）因COVID-19大流行中止维持治疗，41例患者（KCd组23例，HSCT组18例）因COVID-19中断或延迟治疗。
疗效
在整个意向性治疗人群（n=281）中，诱导治疗后至少达到非常好的PR的患者比例为57.7%（n=162），ORR为85.8%（241/281例患者），MRD阴性率为22.8%（64/281例患者）（表2）。
表2. 意向治疗人群治疗后的缓解率
随机化后血清学缓解率增加，但两个治疗组之间相似（达到至少非常好的PR：KCd组 78%，ASCT组 77%；P=0.87；表1）。随机化后，ASCT组达到MRD阴性的患者多于KCd组 (30% vs. 48%；P=0.0083)。这种MRD阴性率差异在6个月维持时间点仍然明显（31% vs.46%；P=0.026）。
研究共报告了150例疾病进展或死亡事件，其中117例（KCd组64例，HSCT组53例）发生在随机化后。
登记注册后所有281例患者的中位PFS为38.1个月（图1A）。从随机分组开始，所有218例患者的中位PFS，ASCT组为42.4个月，KCd组为33.8个月（HR 1.35，P=0.11；图1B）。
ASCT组的2年PFS率为75%，KCd组为68%，计算的差异为-7.2%。在符合方案并开始随机分组治疗的208例患者中，ASCT组的2年PFS率为77%，KCD组的2年PFS率为68%，该差异为-8.5%（HR 1.44，P=0.058）。排除因COVID-19大流行而延迟或停止维持治疗的患者（n=162）并没有改变这一结论（HSCT组71% vs. KCD组64%；2年PFS率差异为-8.5%）。
随访期间报告了65例死亡，其中36例（KCd组19例，HSCT组17例）发生在随机化后。登记研究中所有患者的中位OS尚未达到，2年OS率为89.1%。随机分组后，KCd组的2年OS率为90.8%，ASCT组为94.4%，计算的差异为-1%。
图1. 中位PFS
安全性
278例开始诱导治疗的患者中有109例（39%）报告治疗相关严重AE（SAE），KCd组诱导治疗期间278例患者中有73例（26%）发生治疗相关SAE，在随机化后和开始维持治疗期间，18/218（8%）的患者发生了治疗相关SAE（KCd巩固治疗组16% vs. ASCT组1%；未报告移植相关AE）。卡非佐米维持治疗期间，38/196(19%)的患者发生了治疗相关SAE(16% vs.22%)。部分患者不止在一个阶段发生SAE。
最常见的治疗相关SAE是感染，278例开始诱导治疗的患者中有80例（29%）发生感染：KCd组278例接受诱导治疗的患者中有46例（17%）发生感染，在随机化后和开始维持治疗期间的218例患者中有13例（6%）（KCd巩固治疗组11% vs. ASCT组1%；未报告移植相关AE），以及维持治疗期间的196例患者中有29例（15%）（13% vs. 16%）发生感染。
本研究还总结了试验期间至少10%的患者发生的所有1~2级AE和所有≥3级AE，移植相关AE（标准治疗）除外（表3）。
表3.不良事件
诱导治疗期间最常见的≥3级AE为淋巴细胞减少症（26%）、感染19%）、高血压（12%）、中性粒细胞减少症（12%）和贫血（10%）。278例患者中的11例（4%）在诱导期间发生≥3级严重心脏疾病，278例患者中的5例（2%）患有心肌缺血（心肌梗死或急性冠脉综合征）。在KCd巩固治疗期间发生≥3级高血压的患者比例（11%）与诱导治疗期间相似，而发生≥3级淋巴细胞减少症（14%）、中性粒细胞减少症（1%）、贫血（2%）或感染（14%）的患者比例降低。在维持治疗期间，接受ASCT的患者≥3级AE的发生率高于接受KCd巩固治疗的患者（66% vs. 45%；P=0.0042）。这种差异是因为ASCT组肺部感染和血细胞减少的比例高于KCd巩固组。
诱导治疗期内有5例患者在治疗期间出现的死亡。其中，4例患者在接受诱导治疗期间死亡（3例死于感染，1例死于心脏事件）。第5例患者在4个月后死于肾衰竭前因败血症退出研究。ASCT组1例患者在移植后114天死于感染，ASCT组另1例患者在维持治疗期间死于食管恶性肿瘤。
MRD阴性率与遗传风险因素
在259例FISH数据完整的患者中，52例（20%）具有高遗传风险。但无论遗传风险如何，KCd诱导的缓解率是相似的（60%的高风险患者达到至少非常好的PR，58%的标准风险患者达到至少非常好的PR）。MRD阴性率也相似，23%的高风险患者达到MRD阴性，23%的标准风险患者达到MRD阴性。
随机化后的缓解率似乎也与遗传风险无关（P=0.21），且在治疗组间相似；然而，随机化后高风险患者的数量相对较少（KCd巩固治疗组22例，ASCT组19例）。
KCd巩固治疗组77%的高风险患者达到至少非常好的PR，而ASCT组为89%(P=0.30)；KCd巩固治疗组80%的标准风险患者达到至少非常好的PR，而ASCT组的为74%（P=0.39）。根据遗传风险，随机化与MRD阴性缓解之间的相关性无差异（P=0.48）：在高风险患者中，KCd巩固组和ASCT组分别有27%和53%的患者达到MRD阴性（P=0.097），在标准风险患者中，KCd巩固治疗组和ASCT组分别有32%和45%的患者达到MRD阴性（P=0.086）。
尽管缓解率相似，但与标准风险患者相比，高风险患者的预后较差，高风险组的2年PFS率为49.2%，标准风险组为75.2%（HR 2.21，P<0.0001）。这种差异与随机化分组无关（P=0.56）：KCd巩固治疗后（HR 2.29，P=0.0056）和ASCT后（HR 2.99，P=0.0012），高风险患者的PFS均比标准风险患者差。
在事后分析中，诱导后的MRD阴性缓解与PFS显著改善无关（MRD阳性患者与MRD阴性患者的RMST差异为-6.3个月，P=0.11）。然而，无论随机分组如何，MRD阴性患者的PFS均长于MRD阳性患者（HR 1.90，P=0.0024）。
在诱导治疗后达到MRD阴性的患者中，没有证据表明ASCT能够带来获益（KCd巩固和ASCT之间的RMST差异为–0.6个月，P=0.91）。然而，对于诱导治疗后MRD阳性的患者，ASCT后的PFS优于KCd巩固后的PFS（KCd巩固和ASCT之间的RMST差异为-7.3个月，P=0.045）。在ASCT或KCd巩固治疗100天后MRD阴性的患者中，根据主要终点的定义，KCd巩固治疗不劣于ASCT，计算的2年PFS率差异为4.9%。在随机治疗后MRD阳性的患者中，KCd巩固治疗不劣于ASCT，差异超过10%的界值（-12.2%）。
研究讨论
过去6年发表的研究均显示，在适合移植的NDMM患者中，与巩固治疗相比，ASCT的PFS获益更优。然而，只有一项研究显示OS改善，并且随着诱导治疗方案的日益有效，ASCT对患者的真正长期获益仍不明确。
本研究旨在评估在适合移植的NDMM患者中，在均接受卡非佐米维持治疗的情况下，KCd巩固治疗是否不劣于KCd诱导后ASCT。研究结果显示，与早期ASCT相比，KCd巩固治疗不符合非劣效性标准。尽管本研究是一项显著性水平为15%的Ⅱ期试验，但仅略微超出了非劣效性界限（置信限-11.1%，预先规定的界值-10%）。因此，可能有一些亚组患者人群可以选择延迟移植，这应在未来的前瞻性试验中进行进一步探索。
本研究的PFS结局与IFM 2009研究相似，可以观察到KCd巩固治疗组和ASCT组从随机分组开始的中位PFS分别为33.8个月和42.4个月，而IFM 2009研究结果显示，来那度胺-硼替佐米-地塞米松（VRd）巩固治疗和ASCT的的中位PFS分别为35.0个月和47.3个月。来那度胺维持治疗直至疾病进展的研究报告的总体PFS长于固定持续时间来那度胺维持治疗的试验，但试验间治疗组间的相对差异相似。
本研究还支持KCd方案在高风险患者中的疗效，标准风险和高危患者在KCd诱导治疗后非常好的PR率和MRD阴性率相似，随机化后这些指标也相似。尽管随机化组之间非常好的PR率相似，但ASCT组中高风险患者和标准风险患者的MRD阴性率均高于KCd巩固治疗组，高风险患者和标准风险患者之间的差异很小。尽管有这一发现，但与标准风险患者相比，高风险患者的PFS较差。
MRD作为预后标志物的重要性促使人们探索其在治疗决策中的应用。IFM 2009研究显示，MRD是PFS的最强驱动因素，与随机分组无关。然而，由于在ASCT或巩固治疗前未进行MRD检测，因此IFM 2009研究无法阐述在诱导治疗后ASCT对MRD阴性患者的相对获益。从本研究目前的数据来看，诱导后MRD阴性缓解的患者接受ASCT没有明显的获益，而对于MRD阳性的患者，ASCT可能是有益的。研究还表明，对于ASCT或巩固治疗后MRD阴性缓解的患者，ASCT组和巩固治疗组的PFS无差异。考虑到患者数量较少且未预先规定分析，诱导后MRD阳性的患者可从ASCT中获益大于从巩固化疗中获益。
总体而言，这种基于卡非佐米的治疗方案是可行的，尽管也观察到了因不良事件而停药的事件。ASCT组中止维持治疗的患者多于KCd巩固组，这可能是由于感染和血细胞减少的发生率较高。
KCd诱导治疗在不使用免疫调节药物的情况下产生了较高的缓解率（超过预先规定的目标）和较高的MRD阴性率，结果与FORTE研究相似（CARDAMON中非常好的PR率为57.7%，FORTE中为53%；CARDAMON中ASCT后为77.1%，FORTE中为77%）。维持治疗开始时的MRD阴性率也相似（CARDAMON为47.7%，FORTE为43%）。
尽管KRd方案优于KCd，但在与来那度胺联合治疗成本可能较高或尚未批准来那度胺的国家，环磷酰胺可能有用。在无法耐受长期免疫调节药物或高风险的MM患者中，基于蛋白酶体抑制剂的连续治疗可能有效，但基于来那度胺的治疗不如在标准风险患者中有效。卡非佐米既往已被证明在疾病复发患者中优于硼替佐米，使其成为这种情况下的首选治疗。然而，当用作一线治疗时，尚未显示这种优效性，需要进一步的比较研究。此外，还需要平衡卡非佐米维持治疗所需的每周一次或每周两次门诊访视的要求与口服来那度胺或皮下达雷妥尤单抗每月一次给药的便利性。
本研究也存在一定的局限性。由于CARDAMON研究的非劣效性设计，无法在本研究中评论ASCT的优效性。此外，为了使试验保持在一个可行的规模，在亚组分析中没有评估非劣效性，因此可能还有其他患者亚组(例如，基于个体细胞遗传因素的患者亚组)值得进一步评估。未报告移植相关事件，因为ASCT是标准治疗，且毒性特征已得到充分证实。然而，正是因为没有这样做，研究者便无法在治疗的随机化阶段对治疗组之间的毒性进行直接比较。COVID-19大流行导致患者在维持治疗期间退出试验（KCd巩固治疗组5例，自体 HSCT 组10例），以及治疗延迟和中断，这可能导致试验队列的总体临床结局比无COVID-19影响的更差。
研究总结
总之，CARDAMON试验提供了初步证据，证明诱导治疗后MRD评估可用于指导治疗选择。未来通过遗传风险和缓解进行综合分层的试验将能够准确识别可能从ASCT中获益的患者，从而产生个性化的治疗方法。
CARDAMON试验表明，与早期移植相比，基于卡非佐米的诱导、巩固和维持治疗不符合非劣效性标准。研究应继续探索在特定患者人群（例如，具有标准风险的患者与具有高风险的患者以及诱导治疗后MRD阴性或阳性的患者）中进行早期ASCT的获益。尽管ASCT仍被用作MM的一线标准治疗，但其作用仍有待评估，尤其是在使用高效四联方案和早期MRD阴性的患者中。目前的风险分层试验还应明确从早期ASCT中获益的患者，以及维持疾病缓解所需的最佳ASCT后治疗。
Kwee Yong,et al. Upfront autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus carfilzomib–cyclophosphamide– dexamethasone consolidation with carfilzomib maintenance in patients with newly diagnosed multiple myeloma in England and Wales (CARDAMON): a randomised, phase 2, non-inferiority trial. Lancet Haematol . 2022 Dec 15;S2352-3026(22)00350-7. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00350-7.
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