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npj breast cancer｜新辅助阿替利珠单抗联合化疗或为TNBC患者带来新福音！

2023年01月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

与其他乳腺癌亚型相比，早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的预后通常更差，复发间期更短，更易发生内脏转移。此外，TNBC内分泌治疗效果较差，且缺乏靶向治疗特效药物，目前的治疗方案基本以细胞毒化疗为主，故TNBC存在较大的未被满足的治疗需求。近年来，免疫治疗掀起热潮，以阿替利珠单抗为代表的免疫治疗药物在TNBC的治疗中取得了突破性进展。

近日，npj breast cancer杂志发布的一项NCI 10013试验（NCT02883062）¹结果显示，阿替利珠单抗联合化疗较单独化疗具有更优的抗肿瘤效果，该项研究为探索早期TNBC的有效治疗方案提供了新方向。

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研究背景

TNBC约占乳腺癌的10-20%，表现为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）缺乏表达²。尽管新辅助化疗研究显示，与激素受体阳性亚型相比，TNBC对化疗的病理学完全缓解（pCR）率更高³，但由于化疗耐药性，许多患者在5年内复发⁴。因此，开发新的TNBC治疗策略非常必要。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC由于具有高突变负荷、程序性死亡配体1（PD-L1）高表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）数量较多的独特肿瘤生物学特征，提示TNBC更有可能从免疫检查点治疗中获益。

阿替利珠单抗(Atezolizumab)是一种人源化人免疫球蛋白G1 单克隆抗体，靶向 PD-L1 并抑制其与其受体 PD-1 和 B7-1 的相互作用。阿替利珠单抗被批准作为单药或与其他疗法联合用于治疗多种晚期癌症。在之前的研究中，对于阿替利珠单抗联合化疗是否可以改善TNBC 患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和pCR率尚存在争议。

研究方法

纳入标准：新诊断的未经治疗的TNBC，定义为ER和PR的奥利德评分（Allred score）低于3分或阳性染色细胞≤5%；患者临床分期为T2-T4c期，按AJCC第7版进行临床分期；年龄≥18岁；ECOG评分≤2。

排除标准：对侧乳腺癌、自身免疫疾病史、未控制的并发疾病或免疫抑制药物治疗的患者。

从2017年8月至2019年9月，来自9个医学中心的67例临床II-III期TNBC患者以1:2的比例被随机分配到对照组(A组，22名患者)或试验组(B组，45名患者)（见图1），A组采用卡铂AUC5（q3w×4）+紫杉醇80 mg/m²（qw×12）方案；B组采用采用卡铂AUC5（q3w×4）+紫杉醇80 mg/m²（qw×12）+阿替利珠单抗1200 mg（q3w×4）方案（见图2），研究的主要终点为pCR和TIL比例，中位随访6.6个月。

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图1. 患者分配流程图

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图2. 临床试验方案概述

主要结果

mITT人群(至少接受一次联合治疗的所有可评估主要研究终点患者)中，对照组与试验组的pCR分别为18.8%与55.6%(P = 0.018)；
与对照组相比，化疗联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性患者中的pCR显著改善，其pCR为75%(12/16)（图3）；
对照组与试验组的≥3级治疗相关不良事件发生率分别为62.5%与57.8%，试验组随访期间1例患者因疾病复发死亡；
对照组与试验组自基线至第1周期TIL比例略有增加，平均分别为0.6%与5.7%(P = 0.36)；
pCR患者的中位TIL比率(24.8%)高于无pCR患者(14.2%)(P = 0.02)；
PD-L1阳性患者的TIL数量高于PD-L1阴性患者的TIL数量（33.1% vs 12.5%；P = 0.006）；

图3. 两组中不同PD-L1状态的pCR率：a. VENTANA PD-L1 (SP142)检测；b. mIF分析

讨论

在这项随机开放标签的2期试验中，先前未经治疗的早期TNBC患者接受新辅助阿替利珠单抗联合化疗后，pCR率明显高于仅接受化疗的患者。这一结果与KEYNOTE 5225和IMpassion031研究6结果相似。然而，本研究中化疗组的pCR率低于最近其他铂基础无蒽环类化疗方案新辅助治疗早期TNBC的研究报道的pCR率。第一个重要原因可能为化疗的剂量和给药的周期数的差异。新辅助卡铂联合紫杉烷化疗方案的pCR率可能是剂量依赖性的，当前试验的效果相对较差可能是由于化疗方案不太积极。另外，当前试验使用了四个周期的卡铂，而其它研究中使用了六个周期的卡铂。另一个重要的差异是纳入患者的疾病阶段。本次试验招募了II-III期患者，而其它研究招募了I-III期患者。未来有必要进一步探索非蒽环类化疗方案作为早期 TNBC 的替代策略。

在卡铂和紫杉醇化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂方案的安全性方面，除贫血和中性粒细胞减少外，很少发生3级和4级事件，符合铂类新辅助化疗的既定安全性。在有限的阿替利珠单抗暴露期间，肾上腺皮质功能减退是阿替利珠单抗组一例患者中观察到的唯一免疫相关不良事件。

本研究观察到化疗联合阿替利珠单抗在PD-L1阴性和PDL1阳性患者中的pCR率在数值上均有改善，但PD-L1阳性患者pCR的改善更明显。相关研究表明PD-L1阳性和PD-L1阴性患者似乎都从抗PD-L1治疗中获益^6,7。尽管阿替利珠单抗总体上没有显著增加TIL数量，但pCR患者（几乎全部来自B组）与非pCR患者在第1周期后与基线时相比，TIL百分比有较大差异的趋势。未来仍需深入研究来阐明用检查点抑制剂扩增TIL是否会给TNBC患者带来临床获益。

结论

当前这项研究表明，在早期TNBC患者的新辅助治疗中，阿替利珠单抗联合化疗方案的pCR优于单独化疗。非蒽环类药物化疗联合免疫治疗或为早期 TNBC 患者的替代选择。

参考文献

1. Ademuyiwa FO, Gao F, Street CR, et al. A randomized phase 2 study of neoadjuvant carboplatin and paclitaxel with or without atezolizumab in triple negative breast cancer (TNBC) - NCI 10013. NPJ Breast Cancer. 2022 Dec 30;8(1):134. doi: 10.1038/s41523-022-00500-3.
2. DeSantis, C. E. et al. Breast cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 69, 438–451 (2019).
3. Liedtke, C. et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J. Clin. Oncol. 26, 1275–1281 (2008).
4. Dent, R. et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin. Cancer Res. 13, 4429–4434 (2007).
5. Schmid, P. et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 382, 810–821 (2020).
6. Mittendorf, E. A. et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 396, 1090–1100 (2020).
7. Schmid, P. et al. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 21, 44–59 (2020)

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
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