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【Lancet Haematol】Olutasidenib±阿扎胞苷治疗IDH1突变的急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征疗效如何？1/2期试验结果公布！

2023年01月29日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

7-14%的急性髓系白血病（AML）患者和3-4%的骨髓增生异常综合征（MSD）患者会发生异柠檬酸脱氢酶1基因（IDH1)突变。抑制肿瘤细胞中IDH1突变可减少2-羟戊二酸的产生，从而恢复正常的细胞分化，为IDH1突变肿瘤患者带来治疗获益。IDH1抑制剂已经展现出对于AML的疗效，目前正在MSD、胆管癌和胶质瘤患者中进行研究。IDH1抑制剂既可单药治疗，也可与其他可能具有协同作用的靶向药物联合使用。

Olutasidenib（FT-2102）是靶向IDH1突变的一种强效、选择性、口服小分子抑制剂，具有恢复细胞正常分化的治疗潜力。本研究是针对Olutasidenib的首次人体试验，评价了Olutasidenib（单药或联合低甲基化剂阿扎胞苷）治疗伴IDH1突变的初治、复发难治AML或MSD患者的安全性、药代动力学和药效学特征及临床活性。

研究设计

本研究是一项1/2期、多中心、开放标签临床试验，共纳入78例年龄≥18岁的伴IDH1突变的AML或伴IDH1突变的中风险、高风险或超高风险MSD患者。其他关键入组标准还包括东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分0~2，肝肾功能正常。主要终点包括Olutasidenib的剂量限制毒性、最大耐受剂量、最大评估剂量和2期推荐剂量。每28天为一个治疗周期。Olutasidenib口服给药，剂量为150mg，每日1次；150mg，每日2次；300mg，每日1次。阿扎胞苷（75 mg/m²）皮下或静脉给药，持续7天，间隔21天。
该研究的详细研究设计如下：
研究的第一部分采用3+3的设计，评估了Olutasidenib±阿糖胞苷的剂量递增，起始剂量为Olutasidenib 150mg，单药治疗，每日一次。Olutasidenib 150mg，QD的剂量被认为安全后，开始评估Olutasidenib和阿糖胞苷联合治疗。在剂量递增期间，序贯单药治疗组接受Olutasidenib的剂量为300mg，每日1次或150mg，每日2次。联合治疗患者接受Olutasidenib 150mg，每日1次或每日2次+阿糖胞苷（每日75mg /m²皮下或静脉给药，连续7天，间隔21天）。
患者随后被纳入剂量扩展队列，以评估Olutasidenib单药或联合治疗的最大耐受剂量或最大评估剂量。

研究结果

安全性情况

全部78例患者在研究过程中报告了至少一次治疗紧急不良事件（TEAE）。接受单药治疗的32例患者中，发生率≥25%的1-2级非血液学事件为恶心(15例[47%])、疲劳(13例[41%])、发热(10例[31%])和呕吐(8例[25%]；接受联合治疗的46例患者中，发生率≥25%的1-2级非血液学事件为恶心(30例[65%])、便秘(27例[59%])、腹泻(20例[43%])、咳嗽(17例[37%])、呕吐(17例[37%])、疲劳(14例[30%])、头痛(14例[30%])、低钾血症(13例[28%])和呼吸困难(13例[28%])。
发生率≥20%的3-4级血液学事件为血小板减少(单药治疗组9/32例[28%]，联合治疗组10/46例[41%])、发热性中性粒细胞减少(单药组7/32例[22%]，联合治疗组13/46例[28%])、贫血(单药组7/32例[22%]，联合治疗组9/46例[20%])和中性粒细胞减少(单药组2/32例[6%]，联合治疗组13/46例[28%])。
单药治疗组32例患者中的9例(28%)发生导致治疗中止的不良事件（AE），包括2例肺炎(1例3级，1例死亡)和2例疲劳(1例1级，1例2级)；联合治疗组46例患者中有8例(17%)发生导致治疗中止的不良事件，包括2例白细胞增多(1例2级，1例死亡)。
单药治疗组 vs. 联合治疗组分别有5/32例（16%) vs 8/46例（17%）患者发生Olutasidenib剂量减少。
单药治疗组 vs 联合治疗组分别有11/32例（34%) vs 9/46例（20%）患者报告致命性AE；最常见的致命性AE是疾病进展（PD），单药治疗组 vs. 联合治疗组分别有3/32例（9%) vs 4/46例（9%）患者发生PD。

表1. 治疗期间出现的AE总结

Ø 疗效结局
在复发或难治性（R/R）AML患者中，22例接受Olutasidenib单药治疗的患者中有9例（41% [95%CI 21 - 64])获得总体缓解，26例接受联合治疗的患者中有12例（46%[27 - 67] )获得总体缓解。
在接受联合治疗的初治AML患者的中位缓解持续时间暂未达到，且最长持续缓解时间较长：总体缓解的持续时间达20.3个月，完全缓解或部分血液学恢复的完全缓解的持续时间均为19.3个月。

图1. 急性髓系白血病患者的治疗持续时间和最佳总体缓解

单药治疗组 vs 联合治疗组的中位随访时间分别为6.7个月（IQR 2.5 – 12.4) vs 9.3个月（IQR 3.0 – 14.2)，且数据截止时，单药治疗组 vs 联合治疗组分别有1/25例（4%)， vs 7/39例（18%)患者仍在接受治疗。
R/R AML患者单药治疗的中位总生存期（OS）估计为8.7个月（95% CI：2.5 - 不可估计)(13/22例患者[59%]发生OS事件)，联合治疗组的中位OS估计为12.1个月（95% CI：4.2 - 不可估计)（12/26例患者[46%]发生OS事件)。

图2. 急性髓系白血病患者的OS
此外，对31例AML患者进行的不同治疗周期的等位基因突变频率（VAF）分析显示，IDH1 VAF在治疗开始后出现瞬时性升高，随后下降。10/25例（40%）获得总体缓解和3/6例（50%）疾病稳定的的AML患者的VAF临床显著降低（降低至<1%）。4/9例（44%）获得总体缓解的MSD患者的VAF降低至低于1%。

研究结论
综上所述，此项1期研究结果表明，对于伴IDH1突变的AML和MSD患者，Olutasidenib（无论单独使用还是与azacitidine联合使用）是一种具有良好前景的药物。总体安全性和临床疗效的初步证据（包括所有治疗组的持久缓解和有临床意义的VAF降低），为在髓系恶性肿瘤的大规模患者群体中继续评估Olutasidenib的疗效提供了理论依据。

参考文献

Garcia-Manero G. Current status of phase 3 clinical trials in high-risk myelodysplastic syndromes: pitfalls and recommendations. Lancet Haematol. 2023;10(1):e71-e78. doi:10.1016/S2352-3026(22)00265-4

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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感谢分享，收益颇丰。

2023年01月29日

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