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NEONIPIGA研究：首次评估新辅助双免治疗后辅助单免治疗dMMR/MSI局晚期胃癌患者的Ⅱ期研究

2023年01月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗已改变晚期胃癌一线治疗格局，或为胃癌新辅助及辅助治疗带来临床启示，尤其是针对错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的局晚期胃/胃食管结合部（G/EGJ）腺癌。近期，一项发表于国际著名期刊Journal of Clinical Oncology上的GERCOR NEONIPIGA II期临床研究证实了围手术期双免联合治疗的可行性，且与高病理学完全缓解（pCR）率相关。

研究背景：

围手术期以铂类为基础的化疗联合手术切除是可切除胃或食管胃结合部（EGJ）腺癌患者的标准治疗。对错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的胃或EGJ腺癌进行的围手术期化疗存在争议。

鉴于NICHE II期研究中术前纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗dMMR/MSI-H非转移性结直肠癌的治疗结果，及几项研究的事后或亚组分析指出dMMR/MSI-H状态可预测抗PD-1免疫检查点抑制剂+化疗在晚期胃/GEJ腺癌患者中的疗效。

本研究评价了可切除的局部晚期dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗后手术的pCR率，同时评估了新辅助双免治疗+手术+辅助单免治疗的安全性。

研究方法：

NEONIPIGA是肿瘤协作组GERCOR推动的一项法国单臂、多中心学术II期的研究，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗和纳武利尤单抗辅助治疗在dMMR/ MSI-H、cT2-T4 NxM0可切除胃或EGJ腺癌患者中的疗效和安全性。

治疗方案为新辅助纳武利尤单抗240mg，静注（IV）给药30分钟（每2周1次，共6次）和伊匹木单抗1mg/kg，IV给药30分钟（每6周1次，共2次），而后手术及纳武利尤单抗480mg辅助治疗，IV给药30分钟（每4周1次，共9次）。研究主要终点是pCR率。

研究结果：

2019年10月~2021年6月，共纳入32例dMMR/MSI-H胃/EGJ腺癌（胃癌16例，EGJ癌 16例）患者。

中位年龄65.5岁（40-80岁），临床分期cT2-T3N0（n = 9），cT2-T3N1（n =22），cT3N1M1（n =1, 错误入组）。

中位随访时间为14.9个月（95% CI, 10.6 - 17.6），32例患者接受新辅助免疫治疗（7例完成全周期治疗）。

图1. 自新辅助治疗后的时间（月）

6例（19%）患者发生了3/4级新辅助免疫治疗相关不良事件（AE）。29例患者接受了手术。3例未手术（2例拒绝手术，1例有远处转移）达到内镜下完全缓解，活检无肿瘤残留。

手术相关AE率为55%（1例术后死亡）。29例患者均达到R0切除术，17例（58.6%；90% CI, 41.8~74.1）达到pCR。Becker肿瘤退缩（TRG）分级，17例TRG1a，3例TRG1b（2例pT0N1），2例TRG2，7例TRG3。29例术后患者中23例接受了纳武利尤单抗辅助治疗。目前尚无患者出现复发及死亡。

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图2. 意向治疗人群在纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗后或手术前5周的治疗相关AE

讨论：

GERCOR NEONIPIGA II期临床研究达到其主要终点，另4例患者的术中标本显示有＜10%残留肿瘤细胞，29例手术时可评价的pCR患者中主要Becker TRG（TRG 1+TRG 2）占79%。3例患者未行手术治疗。目前，局部晚期dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者围手术期/辅助化疗的使用仍存在争议，因此对于dMMR/MSI-H 表型非转移性胃/GEJ腺癌的检测尤为重要。

NEONIPIGA是首次探索双免联合新辅助治疗方案后免疫单药辅助治疗可切除的局部晚期胃/GEJ 腺癌患者的研究，基于其令人鼓舞的研究结果，对于dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者，观察等待方法或可作为替代手术的一种探索性治疗途径。3例接受新辅助治疗的患者未行手术，达到临床完全缓解（cCR）,且未见不良事件，可见该治疗策略的可行性。

但考虑到与食管胃切除术/胃切除术后并发症的发生率及其对患者生活质量的影响，新辅助免疫检查点抑制剂治疗后，在内镜检查和活检下无肿瘤细胞的局部 dMMR/MSI-H胃/GEJ 腺癌患者中，使用观察等待方法是否可以避免手术？单独使用PD-1抗体或联合CTLA-4单抗方案是否会增加毒性或增加化疗的疗效等仍有待进一步思考。

诚然，本研究也存在局限性，如本项II期研究中接受手术切除的患者数量有限、无随机分配等。综上，纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗在dMMR/MSI-H的可切除胃/EGJ腺癌患者中是可行的，安全性好无意外的毒副反应且pCR率高。尽管目前该项研究并没有改变临床实践，但这些发现为其他研究改变此类患者的治疗铺平了道路。

参考文献

André T, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability–High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):255-265.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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2023年01月13日

许慧芹

徐州医学院第二附属医院 | 肿瘤科

围手术期以铂类为基础的化疗联合手术切除是可切除胃或食管胃结合部（EGJ）腺癌患者的标准治疗。