2022年世界卫生组织 (WHO）发布了第 5 版血液淋系肿瘤分类 （WHO-HAEM5）。上篇小编带您一起详细了解B细胞淋巴增殖与淋巴瘤等相关更新，本期继续深入探索T细胞和NK细胞淋巴增殖和淋巴瘤分类更新。
T细胞和NK细胞淋巴增殖和淋巴瘤
WHO-HAEM5对WHO-HAEM4R中列为成熟T细胞和NK细胞肿瘤的疾病进行了重组，在“T细胞和NK细胞淋巴增殖和淋巴瘤”的标题下包括更广泛的疾病类型（表2）。值得注意的是，包括一个新的家族/类别：以T细胞为主的肿瘤样病变。前体T淋巴母细胞肿瘤作为一个独立的家族包含在总体类别中。
成熟T细胞和NK细胞肿瘤基于不同的概念分为9个家族：细胞起源/分化状态、临床情况、疾病位置、细胞形态学。虽然大多数T细胞或NK细胞肿瘤可归入各自的T细胞或NK细胞谱系，但它们在WHO-HAEM5中并未分为两类，因为一些疾病类型包括一系列NK、T、混合或不确定的肿瘤表型，例如结外NK/T细胞淋巴瘤、EBV+淋巴结T细胞和NK细胞淋巴瘤、慢性活动性EBV病和严重蚊虫叮咬过敏。在其他情况下，T细胞和NK细胞起源的区别可能不清楚或难以确定。
WHO-HAEM5中以T细胞为主的肿瘤样病变新家族包括三个不同的疾病类型：惰性T淋巴母细胞增殖（ITLP）、菊池-藤本病（KFD，Kikuchi-Fujimoto disease）和自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）。 这些T细胞扩增可能被误认为淋巴瘤。
惰性T淋巴母细胞增殖（ITLP）可能单独发生或与良性和肿瘤性滤泡树突细胞增殖和其他恶性肿瘤相关。它显示成簇或融合的成片淋巴细胞，其外观从小淋巴细胞到含开放染色质的稍大细胞（形态学与正常胸腺中所见的胸腺细胞一致），由于有TdT表达，这可能被误认为是T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。 然而，ITLP可能会扭曲，但通常不会破坏受累组织的结构，TdT+细胞不像淋巴母细胞白血病/淋巴瘤中遇到的细胞那样不典型，并且ITLP无单克隆TCR基因重排。
菊池-藤本病（KFD）通常表现为T免疫母细胞和组织细胞大量聚集和成片，伴有明显的淋巴结内细胞凋亡，类似于外周T细胞淋巴瘤，NOS。正确诊断的线索包括：年轻女性颈部淋巴结肿大的典型临床情况、淋巴结浸润的局限性和非扩张性、浆细胞样树突细胞作为重要组分存在（CD123+）、许多表达髓过氧化物酶的组织细胞存在。
自身免疫性淋巴增殖综合征（ALPS）与自身免疫和FAS介导的细胞凋亡基因的胚系或体细胞致病性变化有关，具有CD4-、CD8- T细胞的结内或结外浸润，可能表现为非典型中等大小细胞、胞质透明，与淋巴瘤相似。临床背景（年轻）和缺乏破坏性浸润可能为其良性性质提供线索。
与WHO-HAEM4R相同，T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL）是前体T细胞肿瘤，包括T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤NOS和早期前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。与前者相比，后者有正常前体T细胞的早期阶段的基因表达特征，并显示出独特的免疫表型，包括表达干细胞和/或髓系标记物。尽管研究者对T-ALL遗传背景的理解取得了重大进展，但目前还没有足够的证据来确定与临床相关的基因定义的T-ALL。
NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤在WHO-HAEM4R中被视为临时疾病类型，未在WHO-HAEM5R中单独列出；原因是缺乏明确和可靠的诊断标准，且缺乏关于以下的已发表信息：NK细胞相关抗原如CD94和CD161的表达，与其他疾病显著重叠的形态学和免疫表型，例如母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、CD56+ T-ALL、CD56+ 急性髓系白血病、CD56+ 急性未分化白血病。
成熟T细胞和NK细胞白血病家族包括主要表现为白血病的肿瘤性T细胞和NK细胞增殖，包括T幼淋巴细胞白血病（T-PLL）、T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、NK大颗粒淋巴细胞白血病（NK-LGLL）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、Sezary综合征（SS）、侵袭性NK细胞白血病（ANKL）。改进的分子认识被认为足够成熟，可以将分子特征纳入相关疾病的诊断标准或预后标志物中。
T幼淋巴细胞白血病（T-PLL）是一种罕见的成熟T细胞白血病，临床过程具有异质性。近期努力统一标准化诊断、分期、治疗反应，制定了统一的诊断标准，包括符合表型的T淋巴细胞增多（>5 x 109/L）、T细胞单克隆性、遗传异常包括具有影响TCL1A或MTCP1基因座或TCL1表达的断点的结构变异。不断有证据显示T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）中特定突变的临床和表型意义。STAT3突变，主要见于CD8+ T-LGLL和γ/δ T-LGLL，与中性粒细胞减少和较差的总生存相关。STAT5B突变，在罕见的CD4+ T-LGLL中相对多见（存在于高达30%的病例中），与CD8+ T-LGLL的不良预后相关，但对CD4+ T-LGLL和γ/δ T-LGLL无预后影响。
WHO-HAEM4R中的“NK细胞慢性淋巴增殖性疾病”已更名为NK大颗粒淋巴细胞白血病（NK-LGLL），因为近期证据表明这是NK细胞的单克隆或寡克隆扩增，与T-LGLL相似。
成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）的遗传分析显示了新的遗传学改变，彰显免疫逃逸的重要性，包括CTLA4::CD28和ICOS::CD28融合、REL C-末端截断、HLA-A和HLA-B的重现性改变、破坏CD274（PD-L1）3'-非翻译区的结构变异。此外，体细胞突变的频率和模式似乎与临床行为相关。具体来说，侵袭性亚型表现出更多的遗传改变，而STAT3突变在惰性亚型中更常见。基于临床和血清学特征，ATLL的预后指标得到了更好的定义，并且最近提出了具有预后意义的遗传学分类。
Sezary综合征（SS）虽然与蕈样肉芽肿密切相关，但却是一个不同的疾病类型，但包含在WHO-HAEM5R中，以强调其临床表现的主要部位以及在成熟T细胞白血病的鉴别诊断中的考虑。对基因组特征的综合分析突出了在SS中观察到的细胞衰老和紫外线暴露的作用。
全基因组测序研究为侵袭性NK细胞白血病（ANKL）的发病机制提供了新的见解，他们认识到了以下基因突变在疾病发病机制的作用，包括：JAK/STAT和RAS/MAPK通路、表观遗传修饰因子（TET2、CREBBP、KMT2D）、免疫检查点分子CD274（PD-L1）/PDCD1LG2（PD-L2）。
原发性皮肤T细胞淋巴增殖和淋巴瘤（CTCL）是WHO-HAEM5成熟T/NK细胞肿瘤章节中的一个专门家族，包括九种疾病类型。
在WHO-HAEM4R中，原发性皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤、侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒T细胞淋巴瘤、肢端CD8阳性T细胞淋巴增殖性疾病、CD4阳性小/中T细胞淋巴增殖性疾病统称为“皮肤外周T细胞淋巴瘤，罕见亚型”，但在WHO-HAEM5中被列为单独的疾病类型，承认其特定的临床病理学和遗传特征。
来自WHO-HAEM4R的蕈样肉芽肿变异型作为亚型保留；然而，在嗜毛囊型中，描述了临床早期与晚期模式并加以区分，以展示不同的临床预后。仍然存在不属于其他已知CTCL疾病类型的罕见病例，这些病例被归入新疾病类型“原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，NOS”，等待更多研究以阐明其性质。
由于各种形式的原发性CTCL之间存在形态学和免疫表型重叠，因此与临床病史、体征、症状的相关性是诊断检查的关键要素。因此，皮肤查体和临床照片记录对于正确诊断是必不可少的。
在WHO-HAEM5中，肠道T细胞和NK细胞淋巴瘤分类的主要变化包括：胃肠道惰性T细胞淋巴增殖性疾病新命名为“胃肠道惰性T细胞淋巴瘤（GI）”，并添加了一个新疾病类型，“胃肠道惰性NK细胞淋巴增殖性疾病”（iNKLPD）（表1）。
对于胃肠道（GI）惰性T细胞淋巴瘤，从保守名称“淋巴增殖性疾病”到“淋巴瘤”的变化，是由于高肿瘤发生率和疾病播散性，限定词“惰性”仍然表示其漫长的临床过程。在这种肿瘤中，T细胞亚群与遗传变化之间存在有趣的相关性：JAK-STAT通路基因的改变和表观遗传修饰基因（例如TET2、KMT2D）的突变优先发生在CD4+、CD4+/CD8+、CD4-/CD8-亚群，CD4+病例有时存在STAT3::JAK2 融合。不同的是，IL2基因的结构改变发生在部分CD8+病例中。
胃肠道惰性NK细胞淋巴增殖性疾病（iNKLPD）（图6），既往被称为淋巴瘤样胃病或NK细胞肠病，之前被认为是一种反应性过程，由于最近的发现支持其肿瘤性，因此被列为一个疾病类型。已识别多种基因的体细胞突变，包括重现性JAK3突变（K563_C565del；NP_000206）。
图1. 涉及胃的胃肠道惰性NK细胞淋巴增殖性疾病
胃粘膜显示固有层因非典型淋巴浸润而扩张。肿瘤细胞中等大小，细胞质常呈淡染
此外，免疫表型支持JAK3-STAT5通路激活在发病机制中的作用。尽管如此，该疾病具有良性临床结果：个别病灶通常会在几个月内自发消退，也有病灶可能会持续存在，或可能会在数年内出现新的病变。没有进展为侵袭性疾病的报道，因此被称为“淋巴增殖性疾病”。一个有趣的观察是，这种肿瘤可能并不完全局限于胃肠道，据报道，极少数病例累及胆囊、邻近淋巴结、阴道。最重要的是，不要将iNKLPD误解为结外NK/T细胞淋巴瘤，其免疫表型可以在很大程度上相同，但关键的鉴别点是与EBV的关联。虽然非典型中等大小淋巴样细胞的浸润令人担忧，但病变体积小、病变表面性质为扩张性而非高度破坏性生长、核旁明亮嗜酸性颗粒的存在可能为诊断提供线索，缺乏EBV感染可进一步证实。
表1. 不同类型T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病和淋巴瘤累及胃肠道（GIT）的比较
自WHO-HAEM4R以来关于肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）的各种新发现导致WHO-HAEM5得到改进。最近的研究表明，HSTCL不一定是年轻人的疾病；在最近的一项研究中，只有49%的患者年龄小于60岁。值得注意的是，模仿骨髓增生异常综合征的骨髓成分异常在HSTCL患者的骨髓涂片中并不少见，尽管这没有任何临床影响。虽然大多数病例表达TCRγδ（~75%），然后是TCRα（~25%），但一小部分病例（约5%）是TCR沉默的。
WHO-HAEM5认可间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）家族中的3种疾病类型，均为成熟T细胞淋巴瘤，其特征是多形性肿瘤细胞、具有一致的CD30强表达、通常缺乏T系标志物表达。
原发性皮肤ALCL被归类为原发性皮肤T细胞淋巴增殖和淋巴瘤，认可这类疾病的临床病理学关联，以及与全身性ALK- ALCL相比临床预后更佳。
自WHO-HAEM4以来，因为发病机制和临床过程不同，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ ALCL）已与ALK阴性ALCL（ALK- ALCL）分开。ALK- ALCL被认为是一个异质性疾病类型。最近的基因组分析认识到几种具有预后意义的遗传背景，尽管目前没有足够的数据来确定被视为预后标志物或分子亚型是否合适。携带TP63重排、TP53缺失和/或IL-2Rα过表达的ALK阴性ALCL与不良预后相关。尽管初步报告表明DUSP22重排与ALK+ ALCL具有同样良好的5年总生存率，但近期研究并未证实。ALK- ALCL中的一些特定分子改变已显示与形态学特征相关。具有 DUSP22重排的ALCL特征是肿瘤细胞具有“甜甜圈细胞”外观和片状生长模式，多形性细胞较少；LEF1表达可能作为这种分子改变的替代标记。一部分具有霍奇金样形态的病例显示出异常的ERBB4蛋白表达，而更多的间变细胞常见于聚友JAK2重排的病例。
乳房植入物相关的ALCL（BIA-ALCL）是一种不同于其他ALK- ALCL的疾病类型；值得注意的是，它通常是一种与粗糙表面乳房植入物相关的非侵入性肿瘤，与良好的临床预后相关。然而，侵犯邻近结构会使预后恶化。最近的研究强调了TH2过敏性炎症反应的重要性，超过50%的病例通过9p24.1扩增和PD-L1过表达进行免疫逃避，以及通过STAT3、STAT5B、JAK1、 JAK2体细胞突变与SOCS1和SOCS3的功能缺失突变造成JAK-STAT通路激活。
该家族包括三个淋巴结T细胞淋巴瘤类型，它们具有滤泡辅助性T细胞（TFH）的表型和基因表达特征。虽然识别这些疾病的概念基础与WHO-HAEM4R中提出的概念基础一致，但WHO-HAEM5中引入了淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤（nTFHL）作为家族，以前的疾病现在被归类于这个家族中。因此，以前称为“血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤”、“滤泡T细胞淋巴瘤”、“具有TFH表型的外周T细胞淋巴瘤”被重新命名为nTFHL血管免疫母细胞型 （nTFHL-AI，angioimmunoblastic-type）、nTFHL滤泡型（nTFHL-F，follicular-type）、nTFHL 非特指型（nTFHL-NOS）。这是认识到它们临床和免疫表型的重叠和可变性，以及类似的TFH 基因表达特征和突变谱。未来几年的研究可能会提供更多数据以定义这些疾病类型之间的生物学界限，或者更确切地说反驳这些差异。目前的分类为此类研究提供了一个平台。
淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（nTFHL-AI）是具有明确临床、形态学（图7）、免疫表型、特征性突变的类型。在遗传学上，nTFHL-AI的特征是逐步获得体细胞突变，即TET2和DNMT3A突变发生在造血干细胞早期，而RHOA和IDH2突变存在于肿瘤性TFH细胞群中。相比之下，nTFHL-F和nTFHL-NOS（图7）是未充分研究的淋巴结淋巴瘤，它们也表达TFH标志物，如PD1、ICOS、CXCL13、CD10、BCL6，并显示类似于nTFHL-AI的突变谱。
尽管疾病类型主要由组织病理学特征定义，但存在相当大的形态学重叠和观察者间变异性。nTFHL-NOS是具有TFH表型但不符合nTFHL-AI或nTFHL-F标准的CD4+淋巴瘤的推荐术语。在解释穿刺活检时，建议使用通用术语nTFHL而非nTFHL-NOS，以防止由于采样不足而导致的错误分类。TFH表型定义为除CD4外还存在至少两个TFH标记。需要进一步研究以确定该定义在区分nTFHL-NOS与PTCL，NOS时是否足够充分，因为前者的大多数病例通常表达特异性较低的TFH标志物，例如PD1和ICOS。从本质上讲，诊断可能具有挑战性，存在许多陷阱。建议采用综合方法，至少需要临床、形态学和免疫表型的相关性，在困难病例中还要考虑克隆性的基因组学和突变谱。
图2. 淋巴结TFH细胞淋巴瘤（nTFHL）
A． 淋巴结TFH细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（nTFHL-AI）。淋巴结的正常结构被抹去。弥漫性浸润的中等大小、轻度非典型淋巴细胞，部分胞质透明。该疾病的标志之一是毛细血管后分支血管的增殖，与高内皮小静脉一致。
B． 淋巴结TFH细胞淋巴瘤，滤泡型（nTFHL-F）。在这个例子中，生发中心样nTFHL-F侵袭性转化，细胞质淡染的非典型淋巴样细胞簇，镶嵌在套区小淋巴细胞背景中。插图显示肿瘤细胞中PD1强表达。
C． 淋巴结TFH细胞淋巴瘤，非特指型。该肿瘤由中型至大型肿瘤细胞片状增生组成。
在WHO-HAEM5中，外周T细胞淋巴瘤NOS（PTCL-NOS）仍然是一组异质性的分类，是排除性诊断，鉴别诊断尤其包括淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤等。
PTCL-NOS两种可能的生物学变异型，PTCL-TBX21和PTCL-GATA3，分别对应T-helper-1细胞和T-helper-2细胞的转录程序。虽然PTCL-GATA3具有统一的分子遗传特征，但PTCL-TBX21具有异质性，可能包括一个具有细胞毒性基因表达和侵袭性行为的亚组。然而，关于PTCL-NOS生物学变异型的可能的遗传图谱、临床病理学、预后影响的认识现状，被认为不足以命名一个正式“亚型”。
在WHO-HAEM5中，结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）将从其名称中删除限定词“鼻型”，因该疾病可出现在不同结外部位。左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase）为基础的化疗联合放疗，显著改善了这种淋巴瘤的预后。近期免疫检查点抑制剂治疗显示出对复发或难治性疾病的巨大前景，这与免疫逃避是ENKTL细胞存活的关键途径相一致。在WHO-HAEM4R中，血管内NK/T细胞淋巴瘤被认为是ENKTL的一种形式。这种高度侵袭性的淋巴瘤通常但并非总是EBV阳性，不会出现肿块病变，易侵袭皮肤和中枢神经系统。由于其分类学性质仍不清楚，现在将其描述为侵袭性NK细胞白血病而非结外NK/T细胞淋巴瘤，等待进一步研究以确定它最适合的位置。
EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴瘤主要发生在东亚人中，在WHO-HAEM5中被认为是一个独立的疾病类型；既往它被归入PTCL-NOS下的一个子类型。患者通常表现淋巴结肿大、伴或不伴结外受累、晚期疾病、B症状；预后很差。在形态学上，这种淋巴瘤通常类似于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，缺乏ENKTL的凝固性坏死和血管浸润特征（图3）。相比于NK细胞免疫表型，更常表达细胞毒T细胞免疫表型；根据定义，EBV阳性。遗传背景不同于 ENKTL，最常见的突变基因是TET2。
图3. 淋巴结EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴瘤这种淋巴瘤显示相对单一的中型到大型细胞的弥漫性浸润，有时让人联想到中心母细胞。插图：EBER的原位杂交显示几乎所有肿瘤细胞中的EBV感染。
儿童EBV相关淋巴增殖和淋巴瘤是不常见的T细胞和NK细胞疾病，亚裔和美洲原住民人群易患；成人也有发生。该家族包括慢性活动性EBV病（CAEBVD）和儿童系统性EBV 阳性T细胞淋巴瘤。CAEBVD的特点是临床范围广泛，从局灶症状和/或惰性形式（严重蚊虫叮咬过敏和种痘样水疱病淋巴组织增殖性疾病 [HVLPD] 经典型）到全身性疾病（发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、伴或不伴皮肤表现，HVLPD全身型和系统性CAEBVD）。
该分类引入了一些术语变化，以反映不同疾病之间的形态学重叠，例如HVLPD全身型和系统性CAEBVD，以及强调诊断时临床病理学的相关性。WHO-HAEM4R中的“种痘样水疱病样淋巴组织增殖性疾病”已更名为HVLPD，并确定了经典型和全身型。HVLPD全身型表现为CAEBVD的全身症状或皮肤外疾病，应与系统性CAEBVD不伴HVLPD区分，后者的特点是更具侵袭性的临床病程。此外，在没有造血干细胞移植的情况下，CAEBVD通常是致命的，因此以前的术语“慢性活动性EBV感染，系统性”被“系统性慢性活动性EBV病”取代。
WHO-HAEM5引入了一种新分类：淋巴组织间质来源肿瘤（表3）。WHO-HAEM5包括淋巴结特异性间质肿瘤（包括淋巴结内栅栏状肌纤维母细胞瘤），脾脏特异性间质肿瘤（包括脾脏窦岸细胞血管瘤、脾脏错构瘤、脾脏硬化性血管瘤样结节性转化）。
非淋巴结或脾脏特异性的各种软组织肿瘤（如血管瘤、淋巴管肌瘤、卡波西肉瘤、血管肉瘤）包含在WHO 软组织和骨肿瘤分类（2020年第5版）中。此外，滤泡树突细胞和成纤维网状细胞肿瘤已从“组织细胞和树突细胞肿瘤”类别移至这一新类别，因为滤泡树突细胞不是源自造血干细胞，而是间质来源。
鉴于其独特的临床病理特征，EBV阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤与滤泡树突细胞肉瘤分开，作为独立疾病类型。“炎性假瘤样滤泡/成纤维细胞树突细胞肉瘤”首次引入 WHO消化道肿瘤分类（2019年第5版）。
为了认可与血液肿瘤相关的已知胚系易感性越来越多，发生在临床综合征背景下的淋系肿瘤应单独识别，类似于其他器官系统的分类。为此，WHO-HAEM5引入了有关遗传易感性的新章节。
共济失调性毛细血管扩张症（AT）和Nijmegen-Breakage综合征与淋系肿瘤尤为相关。他们分别与ATM和NBN胚系突变相关。检测与胚系易感性相关的潜在综合征，在临床上不仅对治疗计划（例如，毒性增加）很重要，而且对携带者的监测和亲属的咨询也很重要。 在这方面，白血病和淋巴瘤应使用常规标准进行诊断，但应指定为“AT相关”或“NBS 相关”。除了关于遗传易感性综合征的单独章节外，胚系易感性的各个方面，包括胚系检测的建议，已系统地纳入各个章节。
结语
有关淋巴瘤及其分子复杂性的信息急剧增加，表明费奥多尔·陀思妥耶夫斯基（Fyodor Dostoyevsky）的名言：“现实是无限多样的（……并且）现实无法分类”。这句话对淋巴瘤分类来说是正确的。
一如所知，任何分类都是武断的，并且会随着新证据的出现而进一步演变。此外，由于淋巴细胞的发育和分化代表了一个连续的谱系，而不是一系列不同的步骤，作者承认任何分类系统都会使用武断（但基于证据的）边界将连续的疾病谱分解为多个组。此外，日常工作需要对各个疾病类型进行命名和诊断，以便做出治疗决策和患者管理。因此，遵循林奈（Linnaeus）的原则，分类也为保存知识提供了基础，为以后的工作提供了模板。
该文作者感谢并站在无数个人和研究团队的肩膀上，他们为建立当前淋巴瘤分类的基础做出了重大贡献。感谢众多作者和贡献者，他们的投入和想法创造了这篇分类的“及时快照”。 作者相信，目前的提议，尽管从定义上来说并不完美，但将为后代科学家提供一个强有力的框架，让他们继续努力，进一步理清淋巴瘤生物学的世界，造福于患者护理。
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Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2
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